不断拓宽框架核酸的应用领域——记上海交通大学长聘教轨副教授张欢

孙雅琴

细胞之内，无数精密的分子过程随时随刻在运转着，复制、转录、翻译、组装、呼吸、代谢……这些受到高度时空调控的分子过程缔造出生命体的千变万化，繁衍生息。如果将每个生命体视为一部机器，这些分子过程就像一个个精巧的部件，其精确程度远非人工可比。

作为生命体遗传物质的脱氧核糖核酸（DNA），广为人知的是其固有的双螺旋结构，通过AGCT碱基的精密配对与无限排列组合承载了庞大的生命遗传信息。但在上海交通大学长聘教轨副教授张欢的研究中，DNA不仅仅是一种遗传物质的载体。多年从事分析化学、化学生物学交叉学科研究的她，更多时候将DNA视为一种可编程的生物信息材料，一种基础的分子砌块，通过精确组装，能够衍生出很多自然界不存在的形态。“和传统的DNA相比，DNA框架核酸具有更稳定的结构，不容易被体内的外切酶降解，能更加准确高效地进入细胞，向人体内递送靶向药物。此外，我们还可以利用不同形式的DNA结构，实现动植物体内的检测、成像和基因编辑。”张欢说。

“新木桥”精神

中国科学院院士樊春海教授是张欢在框架核酸研究中的引路人。2009年，化学专业背景的张欢顺利考上中国科学院上海应用物理研究所的直博研究生，师从樊春海院士和黄庆研究员。樊老师深耕核酸分析化学、框架核酸设计与生物医学应用研究，而黄老师在纳米材料生物效应研究方面做出了独具特色的研究工作。“不同于一般团队，樊老师的课题组是一支融合物理、化学和生物于一体的多学科交叉研究队伍。”张欢说，“这种独特的学科交叉研究氛围不仅让我对其他学科的知识有了进一步的了解，而且开阔了我的科研视野。”实验室所在的研究所位于上海嘉定区的新木桥，属于郊区，研究所周边尽是田园景色。但在樊老师的带领下，团队逐渐形成了“艰苦奋斗、勇于争先”的新木桥科研精神，在这种积极向上的科研氛围中，张欢的课题也取得了不错的进展。即使是博士毕业8年后的今天，已成长为课题组长和博士生导师的张欢也依然深受新木桥精神的激励。

2017年，张欢远赴美国，在加州大学伯克利分校化学与生物分子工程系玛奇塔·P.兰德里（Markita P.Landry）教授课题组开展博士后研究工作。在兰德里课题组，张欢第一次接触到了植物学。博士期间在樊老师课题组积累的交叉学科背景，使得张欢意识到可以将核酸纳米技术应用到植物学研究中，并做出了一系列领域内具有开拓意义的工作。近年来，张欢在《自然·纳米技术》（Nature Nanotechnology）、《美国国家科学院院刊》（PNAS）、《自然·实验室指南》（Nature Protocols）、《自然·通讯》（Nature Communications）、《纳米快报》（Nano Letters）等国际学术期刊发表论文20余篇，相关研究成果在学术界和工业界产生一定影响力，被英国《泰晤士报》、美国国家公共电台（NPR）等主流媒体及化学与工程新闻（C&EN），美国科学促进会（AAAS）、科学网等国内外主流学术媒体专门报道，并获得先正达（Syngenta）、巴斯夫（BASF）、华大基因等公司的关注和资助。

张欢

2020年，张欢在美国的工作迎来全面收获之际，她选择了回国。“樊老师的家国情怀一直影响着我，我们是中国人，我们的根在这里！”张欢说。近期，张欢刚刚加入上海交通大学农业与生物学院，在上海交大的优异平台及团队支撑基础上，张欢相信她可以更好地发挥自身交叉学科的优势，在植物学领域继续做出更多有意义的工作。目前，她的首要任务便是在交大组建团队：“热情欢迎化学、计算机、物理、材料、生物、农林及相关交叉学科背景的学者加入我的课题组！我们将与加州大学伯克利分校、加州理工大学、中国科学院等研究机构展开密切合作，共同推进核酸技术相关领域的研究。”新起点，新征程！目前课题组已有多名博士后、研究生及本科生加入张欢的队伍，而她的科学研究也将继续有条不紊地推进。

拓展框架核酸研究

通常，我们见到的DNA图片都是一条长长的链状，这是一种一维的线性结构。2006年，在美国加州理工大学发表的工作中，美国科学家保罗·罗特蒙德通过DNA折纸术，编织了一个二维平面的对称“笑脸”形状，实现了DNA分子形貌的精确操控。同年，樊春海和贺林院士一起利用DNA折纸技术构建了第一个非对称的中国地图结构，并将这个工作发表在《科学通报》的中英文版，以中国特色的形象在国际上亮相。从理论上来讲，这项技术的问世意味着可以把DNA编制成任何一个几何图形，从一维、二维到三维。

团队合影

“不同形式的DNA结构也被称为框架核酸。通过核酸纳米技术，将DNA当作组装基元，经过设计和堆叠，构建出自己想要的模样，实现了人工设计自组装的框架核酸结构。这种高度可设计的框架核酸，具有可编程的尺寸、形状和机械性能。有了它们，科学家就可以在纳米范围内精确地组织小分子，使其具有特定的功能。”张欢介绍道，“随着研究的不断深入，有学者在DNA折纸技术基础上，精确排布固定适配体、生物酶、抗体等，这相当于把DNA折纸做成框架载体，而后固定各种功能元件，以实现更复杂的生物学功能，如早期诊断、肿瘤治疗、DNA逻辑计算等。”

植物基因工程是农业科技革命的关键技术，发展高效、安全的遗传转化技术是基因工程和遗传育种等领域的研究热点之一。利用框架核酸卓越的可设计性和可编程性，张欢构建了尺寸和形貌精确可控的DNA纳米结构，研究其与烟草植物叶片细胞相互作用，首次发现DNA纳米结构可突破细胞壁屏障进入细胞内，并且发现纳米载体的结构和力学性质是决定其摄取效率的主要因素。这一研究突破了植物研究中外源分子递送困难的挑战，成功地将干扰小RNA（siRNA）送入植物细胞并发挥基因沉默作用。相关研究成果和实验方法发表在国际著名学术期刊《美国国家科学院院刊》及《自然·实验室指南》上，并被杂志选为当周特色工作（Featured Nature Protocol of the week），工作发现DNA纳米材料能够被植物细胞摄取，并且是一种可同时实现无毒、对植物细胞组织没有破坏性、对植物种类具有普适性的高效生物分子递送方法，大大拓展了核酸纳米技术在植物学领域的应用。

2021年，张欢与加州大学伯克利分校兰德里教授及杨培东院士展开合作，在发展新型siRNA基因药物递送技术方面取得重要进展。研究表明聚乙烯酰胺功能化的纳米金簇可以快速进入植物细胞，并且可以作为优良载体载带siRNA进入植物叶片进行基因沉默，相关研究成果发表在国际学术期刊《纳米快报》上。2022年，张欢与加州大学伯克利分校兰德里教授又通过构建核酸修饰的金纳米颗粒，深入系统地研究了纳米材料与植物组织及细胞的相互作用，阐明纳米载体的形貌对其与植物组织及细胞相互作用的影响；发现并提出植物体系中的RNA递送新机制：对于siRNA的高效递送，无须载体本身进入植物细胞。这一工作为植物体系高效靶向载体的设计开发提供了理论基础及技术支持，相关成果发表在国际著名学术期刊《自然·纳米科技》（Nature Nanotechnology），论文得到了国内外同行的高度关注，被《自然综述：材料》（Nature Reviews Materials）(IF=66.308）以研究热点形式报道。

“发展新型基因编辑技术对实现新一代生物育种具有重要意义，也是‘十四五’规划中国家重点要攻坚的科学问题之一，将核酸纳米技术、生物相容性良好的框架核酸材料和新型的CRISPR基因编辑技术相结合，优势互补，有望在关键技术上取得突破，为生物育种提供新的技术和思路。”张欢相信，在不远的未来，框架核酸将在生物医学、基因育种、精准农业、信息存储、国防安全等多个领域发挥重要作用，而这一切未知都等着她去探索与发现……