突破胶质母细胞瘤的治疗困境——记南京医科大学基础医学院教授汪秀星

祝传海

汪秀星

胶质母细胞瘤（glioblastoma，简称GBM），是一种起源于脑部胶质细胞的颅内常见的恶性肿瘤，该病可在任何年龄段发病，但更常见于成人。胶质母细胞瘤的发病率约为每10万人3～4例，据此估算，我国每年新发胶质母细胞瘤患者数量为4万～5万人。

值得注意的是，大多数胶质母细胞瘤无法找到明确的病因，目前仅发现一些遗传因素（如神经纤维瘤Ⅰ/Ⅱ型）以及电离辐射（如放疗、头部CT）容易诱发胶质母细胞瘤。尽管针对GBM的多模态综合治疗包括手术、放疗、系统治疗（化疗、靶向治疗）在近年取得很大进步，但让人担忧的是，即使采用强化治疗，确诊后存活两年以上的患者也相对较少，5年生存率更是不到10%，并且复发率高。

此外，目前虽然有许多研究聚焦于分析GBM的基因组特征，但在改善这种致命疾病的治疗方面的研究进展还是十分少。在过去的10年里，南京医科大学基础医学院教授汪秀星就瞄准这一难题，主要开展针对胶质母细胞瘤干细胞靶向的精准治疗研究，积累甚广。如今，他继续在这一领域前行，希望能为胶质母细胞瘤的精准治疗作出贡献。

遇伯乐

从2005年考上南京农业大学硕士研究生开始，到2018年成为美国加州大学圣地亚哥分校医学系助理项目科学家结束，十几年的时间里汪秀星遇到了3位伯乐，他们引领着汪秀星向科学的深处迈进，是他科学道路上不可多得的无价之宝。

南京农业大学的陈杰教授遇到汪秀星时，还是一位年轻的教师，汪秀星是他的第一届学生。从那时起，汪秀星就对科学研究产生了浓厚的兴趣。看他对科研如此专注与认真，陈杰便鼓励汪秀星去南京大学读博士，拓宽自己的知识面，提高自己的科研能力。

汪秀星没有辜负陈杰的期待，考上了南京大学模式动物研究所，导师是李朝军教授。在李朝军导师的指导下，汪秀星接触到了许多关于细胞代谢和蛋白质修饰的专业内容，这些为他后来确定研究方向打下了扎实的基础。“我很感谢我的硕士生导师和博士生导师对我的培养，在和他们相处的过程中，我感受到了科研的魅力，同时坚定了我做科研的决心。”汪秀星如此说道。

2014年顺利博士毕业的汪秀星，抱着去更大的世界学习的初衷前往美国克利夫兰医学中心Lerner研究所从事博士后工作，在这里，他遇到了人生的第三位伯乐——Jeremy N.Rich导师。在Jeremy的实验室里，汪秀星有非常大的自由度，他选择了胶质瘤干细胞微环境的构建、维持及其在肿瘤演进中的功能作为自己的研究方向。这也是他延续至今的研究方向。“我可以选择自己喜欢的课题，独立地去完成。如果遇到难题，Jeremy也会主动提供相应的支持与帮助。”后来汪秀星还跟随Jeremy的工作调动去了美国加州大学圣地亚哥分校医学系任职和工作。

现在的汪秀星回想起过往的科研之路，仍然感慨自己是幸运的。他至今仍和陈杰、李朝军、Jeremy保持着密切的联系与交往，定期电话交流，定期拜访见面。他们对汪秀星的支持和帮助，让他从幼苗长成了参天大树，他的心中永远对他们保存着一份感激之情。

攻难题

在美国的5年时间里，汪秀星主攻胶质瘤干细胞微环境研究，并且建立起了一个完整的胶质瘤干细胞微环境研究体系。“我关注胶质瘤最大的目的就是想探究清楚胶质瘤自身的调控功能以及机制，以此来寻找针对胶质瘤干细胞治疗的靶点，推动胶质母细胞瘤精准治疗的发展。”汪秀星向记者介绍他关注胶质瘤的初衷。

在研究中，汪秀星发现胶质母细胞瘤在生长过程中由于细胞的过度扩增会导致肿瘤细胞相对养分来源不足，而肿瘤干细胞具有葡萄糖劫持能力，但是对于葡萄糖劫持后代谢的流向目前还不是很清楚。因此他提出了一个问题：肿瘤干细胞代谢是否有自身的特点？

为了解决这一问题，汪秀星通过多组学的系统分析发现，肿瘤干细胞劫持葡萄糖后一项比较重要的作用是用于嘌呤的合成。胶质瘤干细胞内嘌呤代谢的活化依赖于AKT-MYC信号通路的激活。汪秀星的研究阐明了葡萄糖重塑代谢、AKT-MYC和嘌呤合成之间的联系，为胶质瘤治疗提供了新思路。该成果于2017年发表在生物学领域顶级期刊Nature Neuroscience上。

除此之外，汪秀星的新发现还有不少。过往的研究都认为，GBM中由胶质瘤干细胞分化而来的分化细胞对肿瘤的发生发展没有任何作用，因而被称为“垃圾细胞”。然而，汪秀星通过体内和体外模型实验发现，分化的肿瘤细胞在肿瘤的发生发展过程中发挥着非常重要的作用。他首次发现了肿瘤分化细胞是肿瘤干细胞微环境的组成成分。BDNF（神经生长因子）和VGF（神经生长因子诱导因子）是介导分化细胞和肿瘤干细胞相互作用的关键因子。在这样的新发现下，针对分化细胞治疗GBM将成为一种非常有前景的肿瘤治疗方法，汪秀星为肿瘤微环境的靶向治疗策略提供了新的视野，该结果于2018年发表在干细胞领域权威期刊Cell Stem Cell上，还得到了Cancer Discovery和Cell Stem Cell等杂志的专题评论。

以上发现，让汪秀星意识到肿瘤微环境远比想象的还要复杂。这种复杂性不仅表现为肿瘤内部肿瘤干细胞与分化细胞及多种间质细胞相互作用的多样性上，还表现在不同患者肿瘤微环境的差异上，这也使得GBM治疗受到极大的限制。针对这一问题，汪秀星鉴定出核心转录因子相关超级增强子在不同的GBM组织及干细胞模型的特性。通过对超级增强子的分析，汪秀星对GBM和干细胞的转录调控网络进行了重新定义，并提供了界定维持GBM和干细胞微环境的核心调控分子网络。汪秀星的这项研究为GBM和干细胞全基因组的核心调控网络状态提供了重要实验依据，也为GBM的治疗以及个体化治疗提供了非常有价值的潜在靶点。

2019年，汪秀星带着丰硕的研究成果和对家人的思恋，回到了祖国。他选择在南京医科大学继续自己对胶质母细胞瘤的研究。

再出发

回国后的汪秀星在李朝军教授的帮助下建立了属于自己的独立实验室团队。“我在回来之后主要关注的是阐明GBM中肿瘤干细胞微环境导致肿瘤异质性和代谢重塑的调控机制，建立针对肿瘤干细胞微环境异质性的治疗方案，为GBM的精准治疗提供实验依据和理论基础。”汪秀星在回国不到一年的时间里，于2020年3月申请了国家自然科学基金面上项目“CXCL8和C1ORF61对胶质母细胞瘤异质性调控机制及联合靶向治疗的研究”，他将通过联合靶向C1ORF61和CXCL8及其下游重要信号通路，探索靶向GBM异质性的可行性。他希望通过该项目的完成为GBM异质性联合治疗提供潜在的靶点和治疗策略。

作为南京医科大学教授、博士生导师，国家级高层次青年人才，江苏省特聘教授，汪秀星除了开展科学研究，也注重对学生的培养工作。

“以我个人的经历，科研本身是一个相对枯燥的过程，我觉得拥有如下3个品质很重要，分别是兴趣、坚持和勤奋。当然除了这些品质以外，我还遇到了几个好老师，他们对我也很重要。”正是因为感受到了一位好导师对学生的影响，汪秀星会更重视自己给学生带来了哪些影响。他会告诉学生如何寻找自己的研究兴趣、如何去阅读文献，在拥有了初步的想法后要主动与导师交流。他希望自己的学生在学习过程中，能够建立一个完整的科研体系，毕业后可以拥有独立的科研能力。“如果我的学生能达到这样的要求，作为一名老师我就会很满足。”

在研究规划方面，汪秀星也给自己定下了目标。短期的目标是鉴定胶质瘤干细胞微环境异质性的特点，力争在短时间内产生具有突破性的发现，为临床胶质瘤治疗提供新的思路，并继续发表高影响力的科研论文。而中长期的目标则是确立胶质瘤治疗新方案，找到有价值的潜在分子靶点及代谢中间产物，作为潜在的药物治疗靶点并筛选新的药物，为未来的临床应用打下基础。

胶质母细胞瘤是最难有效治疗的癌症之一，但是随着科学的进步，研究的深入，汪秀星坚信胶质母细胞瘤的治疗会出现新的疗法，以及更有效的药物和手术技术。虽然最终能否治愈还未可知，但是，汪秀星会不断努力，一直向前，永攀高峰。