看不到的“器官”——记上海交通大学生命科学技术学院副研究员张晨虹

□ 武光磊

张晨虹

自然界中，人类肉眼不可见的东西有很多，但若要论和人体关系最为密切的，有着“被遗忘功能器官”之称的共生微生物算一种。

“人体是一个非常复杂的生态系统。在人的身体内外生活的微生物细胞数量有百万亿之多。特别是超过90%的共生微生物生活在人的消化道里，这些‘肠道微生物’对人体健康起着不可或缺的作用，其结构的失调与多种慢性疾病的发生发展关系密切。”比起肠道菌群研究刚冒头的那会儿，现代微生物研究重要价值的明确，让像张晨虹一样的青年学者有了更多的机遇，同样也面临更严峻的挑战。

不以“热”喜不以“冷”悲

菌群微生物研究经过百年蹉跎，近年来，伴随着菌群与疾病关系的高频、深入研究，它在生物医学研究领域一跃成为一大热门。

1908年，诺贝尔奖获得者梅契尼科夫曾提出假说，肠道菌群产生的毒素是令人体衰老、患病的重要原因，可以通过调控优化肠道菌群达到防治疾病、延缓衰老的目的。这是第一次有科学家认为，人体内的细菌不是单纯的“搭车者”，它们有的对健康有益，有的对健康有害。此后浮沉多年，有关人体共生微生物的研究并没有过多吸引到主流医学的注意力。直到21世纪初期，随着戈登实验室一篇里程碑式的论文——《肠道菌群是调节脂肪存储的环境因子》问世，欧盟启动著名的MetaHIT计划，美国国立卫生院宣布开启“人类微生物组计划”……菌群微生物的研究才从筚路蓝缕阶段渐入新格局。

然而，不管是从各项检索文献数据还是研究模型来看，张晨虹所在团队认为，菌群研究皆存在过度“虚热”的现象。通过检索关键词的方式，他们发现在上千篇研究论文中，以人群为对象的仅占15%，且大部分文献为综述类，并没有使菌群与疾病关系的“终极科学问题”也就是两者的因果关系问题，获得显著进展。

“菌群实际上与人类共同进化了数百万年。它始终没有被人体舍弃，肯定是给予了人类健康所必要的支持。”在张晨虹看来，搞清楚菌群与人体疾病间的因果关系是最重要的科学问题，也是她选择科学研究道路的初心。“从一个研究人员的角度来讲，既然选择做这件事情，绝大多数不是为了功利和名誉，而是出于对未知的好奇心，希望更多的问题能够得到解决。”

所以因着对未解之谜的猎奇心理，张晨虹在恩师赵立平教授的影响下，对肠道微生物组与肥胖及相关代谢疾病的研究始终如一。她说，赵老师作为国内甚至国际上最早投入到肠道微生物组肠道菌群领域的科研专家，在研究方向偏于冷门的时候能够耐得住寂寞，在研究发展日趋火热之际也能够保持冷静，这给她研究工作的开展上了极为深刻的一堂课。“认准一个有意义的方向研究，不是说追求一时的热门，哪里容易发好文章就往哪边去。科学家，还是应该持续地做更为深入的工作。”

人体功能的“外包制”

与生命科学结缘，张晨虹的研究方向在那一刻笃定。从本科到博士毕业，她近10年的时间都在与肠道菌群打交道，执着地寻找着它们与人体健康千丝万缕的关联。

在她眼中，生命是复杂、神秘的，而研究生命本身就是一件有意思的事情。研究肠道微生物多年，张晨虹表示，与人体共生的微生物细胞数量其实比人自身的细胞数量还要多，它们提供了人体自身基因组没有的编码基因。“比如说肠道内必需的维生素，人自身是不能够合成的，由肠道菌群来提供合成。”这就相当于说，人体把一部分自身所需的重要功能外包给共生微生物。

除此之外，肠道菌群作为多样性最高、数量最多的共生微生物群落之一，与代谢疾病之间有着重要的关系。张晨虹解释道，早期人们虽已知肠道内存在菌群，但由于研究方法的限制对其在健康疾病中发挥的作用不甚了解。而后随着技术水平的提升，特别是高通量测序技术发展，通过宏基因组、宏转录组等多组学手段，研究人员有能力去尝试了解在疾病和健康的状态下，肠道菌群的结构和功能差别是什么，哪些菌群存在或者含量变化能够导致疾病，哪些又对于疾病的改善或者说维持健康是重要的。

“从菌群与人体健康的角度出发，我们通过研究可以寻找对疾病早期诊断、预警的分子靶标，为临床治疗找到相应的治疗靶点。传统医学所有的检测、诊断均是针对人，我们可以试着将菌群作为一个新靶点，这有可能对疾病的预防、治疗发挥重要作用。”张晨虹说。

通过对肠道菌群的深入研究，她还指出，菌群可以被视作一个人体健康状态的指征。早期已有多项实验证明，健康与患病个体的肠道菌群存在明显差别，并且这种菌群变化可能在患病初期就出现了，因此张晨虹表示，完全有理由将肠道菌群作为早期疾病诊断的分子标识物，利用人体粪便细菌DNA提取等非介入手段分析疾病的发生、发展。“菌群的结构变化依赖于培养基，这让调控人体肠道菌群相对容易一些。我们可以用吃进去的食物供给有益菌营养，尽可能帮助它们的丰度比例提高，同时也就使有害菌群和代谢产物减少。”

延年益寿有望成为可能

2011年，张晨虹博士毕业。因为参与原“863”计划、国家自然科学基金重点等项目积累到的丰富经验，她的学位论文获评2012年上海市研究生优秀成果。同年6月，她做出了一项重要的决定——出国深造，前往法国国家农业科学院肠道生态系统功能研究实验室继续攻坚。那里是国际上最早开展微生物组研究的地方，正好符合张晨虹所向往的“不断去好的地方学习”的想法。

将理论基础夯实后学成归来，她正式入职上海交通大学生命科学技术学院微生物代谢国家重点实验室。基于对肠道菌群与衰老过程的前期认识，在上海市科委青年科技英才扬帆计划、国家自然科学基金青年项目的资金支持下，她迅速投入到节食调节肠道菌群及抗衰老机制等研究当中。

“慢性代谢疾病有一个非常重要的病理条件就是慢性炎症，而在衰老过程中，很大一部分观点认为它和慢性炎症有关。”从张晨虹的讲述中不难发现，一直以来，经过单细胞生物、大鼠动物模型等实验研究，绝大多数观点证明了衰老与慢性炎症之间存在重要的关系。

节食是科学界唯一公认的能够延长寿命的实验手段。而早在博士阶段，张晨虹通过小鼠全生命周期的节食实验就发现了节食能够显著改变小鼠肠道菌群，在后续研究中，她和同事将与寿命正相关且在节食小鼠肠道中丰度占绝对优势的Lactobacillus（乳杆菌）菌株分离出来，证实了其延长寿命、减轻系统性炎症的作用。这系列研究成果在Nature Communications、microbiome等杂志上发表。此后，她也开展一系列关于节食、肠道菌群及衰老的多项课题工作，本着深入早期认识的原则，解答“为什么菌株会有抗炎的功能”“这些具备特殊功能的菌株基因表达如何”“在人体肠道内，能否找到类似功能的菌”等问题，旨在为抗炎、抗衰老新药研发、临床医疗的发展进一步创造空间。

疾病预警、干预的潜在助力

得益于多项研究成果的创新价值，2019年，张晨虹顺利入选青年拔尖人才支持计划。在这项人才计划的申报书中，她写到一项具有普遍社会意义的工作成绩：发现肠道微生物组是推动人的遗传性肥胖发生发展的重要因素。

因遗传、生活环境、饮食等造成的肥胖作为人类代谢性疾病，随着全球肥胖率的上升，逐渐引起关注。“国内外很多研究都说明，肠道菌群对于肥胖的发生是有重要作用的。”张晨虹解释，肥胖患者肠道菌群结构功能发生改变。肠道菌群不仅可以直接调控宿主脂代谢相关基因的表达，它产生的诸如内毒素一类抗原还能够引起慢性炎症，从而导致肥胖的发生。“在动物模型里，将因特定基因缺陷造成遗传性肥胖动物的菌群，移植到无基因缺陷的小鼠中，受体小鼠的脂肪积累增加。”

于是在尚无关于人体遗传因素造成的肥胖与肠道菌群研究的相关报道情况下，张晨虹团队招募了一批遗传因素造成的肥胖——Prader—Willi综合征（别名小胖威利综合征）的儿童，进行以肠道菌群为靶点的饮食干预。“小胖威利综合征患儿，出生后因为肌张力不足，喂养困难会出现营养不良。但一旦断奶吃固体食物后，他们就会有持续的、难以控制的饥饿感。如果没有吃的，他们甚至会出现去翻垃圾桶、抢食等异常行为，因此在年纪很小的时候就会发展为重度肥胖。最关键的是变胖之后，糖尿病和心血管病等极容易出现，这也导致了这一类患者的寿命非常短。”

为此，张晨虹研究组整合分析肠道菌群元基因组及宿主和菌群代谢谱在干预前后的变化，构建了肠道细菌群落中菌株水平的互作关系网络。找出了与宿主健康状况改善显著相关的细菌—宿主共代谢物，明确了失调的肠道菌群在遗传性及不当膳食导致的肥胖中具有普遍的病因学作用。由于在目前临床技术手段下，通过改变人的基因来治疗遗传缺陷导致的代谢性疾病还存在很大的困难，因而通过膳食改善肠道菌群可以成为管理和控制这些疾病有价值和前途的手段。

高膳食纤维的神奇之处

在权威期刊《科学》上，一篇关于膳食纤维改善2型糖尿病的文章为长期被疾病困扰的患者带去了好消息：富含膳食纤维的饮食可以调节2型糖尿病患者的肠道菌群，增加特定的肠道有益菌菌株，分泌更多的短链脂肪酸。在3个月的饮食干预下，有89%的患者的糖化血红蛋白（糖尿病患者血糖控制情况的重要指标）达标。这篇论文，正是出自赵立平、张晨虹团队。

得益于团队内肠道微生物与代谢性疾病、生物信息及食品营养等方向研究的全面铺展，从研究肠道菌群与肥胖关联开始，张晨虹团队就同时关注到肥胖的衍生代谢疾病，即2型糖尿病。“2型糖尿病在国内和国际上都处于爆发性增长阶段。目前我国有50%的人口处于糖尿病前期，11.6%的人口患有2型糖尿病。”张晨虹指出，2型糖尿病的可怕并不仅在于它本身，还包括后期发展产生的譬如冠心病、肾病等一系列并发症，“2型糖尿病是一个很复杂的疾病，发病机制、治疗等仍需要深入研究”。

那么，肠道菌群在2型糖尿病的发生发展中到底扮演了怎样的角色？作为肠道菌群与宿主互利共生最好的例子——短链脂肪酸自然是不得不提的。“食物中的膳食纤维，人自身是不能够消化利用的。它会被肠道菌群发酵，产生短链脂肪酸。这种发酵产物是肠上皮细胞的能源物质，可以抗炎，也可以增加饱腹感。”同时她还表示，前人开展的不同研究，皆发现在2型糖尿病病人的肠道内，产生短链脂肪酸的细菌减少。“虽然临床研究表明，给2型糖尿病患者增加膳食纤维的摄入能够改善病情，但达到改善的具体机制是什么，特别是肠道菌群在其中起到了怎样的作用，又是哪些特定‘成员’最为关键，我们都还不清楚。”

张晨虹在同上海市第一人民医院开展临床合作的过程中，遵循随机对照的方法运用高纤维膳食对糖尿病患者进行干预，成功发现了一组起到关键作用的细菌。“这组特定细菌在高膳食纤维的作用下，多样性和丰度明显增加，改善了患者的糖代谢水平。同时，也因为它们整个肠道的短链脂肪酸增加，肠道环境酸化，产生有害代谢物的细菌丰度也就下降了。”为了进一步验证已有认识，张晨虹还围绕特定菌群开展了动物移植实验，证明了菌群的重要能力。这为日后医学研究以该菌群为靶点进行人体个性化营养干预，以及糖尿病的预防、管理提供了一个有效的依据。

为华夏健康找寻一个“支点”

健康是人类生存亘古不变的追求，可关于健康的阐释，在绝大多数人看来那就是不生病。“我们可以通过各种医学检查知道一个人没病，可没病就代表着健康吗？”张晨虹对此持怀疑态度，表示“不符合一些疾病的诊断标准不等同于健康的状态”。

既然健康和疾病之间有众多差异，两者的界限又在哪里？“国际华族健康微生物组研究计划”的启动便是想要给出这个问题的答案。

作为这项计划的倡议人之一，张晨虹解释，他们想要通过菌群反映个体身体状态，给人体健康“下定义”。“菌群其实受很多因素的影响，包括宿主的遗传特性、生活习惯、地域等，那么到底一个中国人的健康菌群是什么样子的？我们希望通过这次计划，在不同民族、地区包括移民海外的中国人间找到答案，把各种因素对菌群的影响以及国人健康的菌群怎样来界定说清楚。”

张晨虹说，研究最重要的在于过程。她希望可以在菌群采样、分析、测序等步骤中不断摸索，和并肩作战的同事们建立起一套相对完善的标准化检验流程，更想要找出国人常见疾病的菌群特征，为日后通过菌群筛查进行疾病预警、干预的实施迈出重要一步。

针对局部的精准化研究也好，面向大局的全方位把握也好，对张晨虹而言，它们是为了现代医学的进步，更是为了人类健康的长足发展。