生命在于“运动”——记上海交通大学生命科学技术学院副研究员徐沁

□ 王 涵

2013年，分子动力学模拟的开创者Martin Karplus教授以发展多尺度模型的理由终于众望所归地获得了诺贝尔奖，然而在获奖致辞的最后，他把自己比作了因为光电效应而非相对论获奖的Einstein。对此，上海交通大学的副研究员徐沁甚为赞同：“分子动力学显然更有意义，因为它触及了生命的微观本质：生命是一个动态运动的过程。”

拨开迷雾觅真知

在刚从北京大学生命科学院本科毕业的那段日子里，徐沁曾经迷茫过。生命科学包罗万象，既可以微观到分子，又可以宏观到生命个体乃至种群，应该选择什么样的研究方向呢？留学美国时，他遇到了Karplus教授的弟子——郭鸿教授，从此豁然开朗，“生物大分子是生命的物质基础，而其生物功能的物理和化学基础决定于它的空间结构，只有以结构为基础，深入阐明这种结构与功能的关系，才能从根本上解释生物功能的机制。”于是，他选择了计算结构生物学作为自己毕生的研究方向。

徐沁进一步解释，小到荧光蛋白发光基团的电子云排布对于荧光颜色的影响，大到上百个蛋白质组成的分子机器完成酶催化或生物信号调节，乃至于有丝分裂中染色体和细胞结构的形态变化，都离不开对多种尺度中的生物大分子结构的研究。因此，在庞杂而多样化的生物研究领域，结构生物学常常起到关键作用。一个生物大分子结构的确定，往往能够激发对于其本身功能、相关调控作用、相关反应或代谢过程、细胞定位、以至生物意义等不同层次的研究，或以其为靶标展开药物设计等实际应用。而相对于传统实验手段，分子动力学模拟等计算方法更适于深入微观时空尺度，解释生物过程的分子机制，因而在近二三十年中飞速发展，成为结构生物学研究中不可或缺的一环。

在郭鸿老师的指导下，徐沁先后研究了几种酶的生物催化机制。在此过程中，他逐步认识到，决定生物分子功能的不仅仅是其静态三维空间结构，还包括其时间维度中的动态运动特征，在和各种环境分子的复杂相互作用下不断动态运动是大量生物分子实现其功能的基础。以此理念为基础，他针对丝氨酸羧肽酶的催化过程提出了动态底物辅助催化(DSAC)机制。

为了更好地研究生物分子在复杂相互作用下的动态运动过程，他又修读了统计学学位，以增强自己的数学基础，了解各种计算算法的原理；并进入田纳西大——橡树岭国家实验室联合的分子生物物理中心进行博士后深造，以加深对于分子相互作用的物理基础的理解。

触类旁通勤求索

2013年，徐沁回国并进入上海交通大学，开始了一段新的科研征途。在与国内国外的诸多同行的交流学习中，他不断触类旁通，以分子动力学模拟为核心工具，结合机器学习等统计方法，不断地将动态运动的思想应用到了生物物理、药物设计等不同的研究方向之中，并因此先后获得国家自然基金青年与面上项目的资助，和作为研究骨干参与到国家自然基金重点项目和国家重点研发计划项目当中。

例如，在生物膜与膜蛋白的分子模拟中，传统上把膜层看作相对固定平面，跨膜物质传递以其相对固定空间坐标的位移作为反应坐标。但是在模拟过程中，带电基团与磷脂极性头部的相互作用带动了磷脂膜的局部形变，造成不可忽视的误差，导致自由能计算中的迟滞现象。因此他们变换思路不断尝试，改以跨膜过程中不断变化的膜层中点坐标作为参照物计算反应坐标，使其更符合跨膜的物理定义，因而从相对两侧计算得到的跨膜自由能可以更好地收敛一致。

在研究胆固醇与膜蛋白C99的相互作用中，他不局限于已知的稳定结合位点，而是又统计了膜环境下胆固醇分子短暂结合的C99表面动力学位点，从熵的角度解释了胆固醇的结合如何掩护了C99跨膜域的两端而相对暴露出中段被酶切位点，使其更容易被γ分泌酶酶切产生Aβ多肽，而促进Aβ凝聚的发生，导致老年痴呆症的恶化。

与学生合影

同样的，在酶的机制分析及与药物小分子的设计中，他也秉持着动态运动的理念，不是把靶标与药物分子看成简单的锁—钥的静态契合，而是随时关注靶标与配体的柔性产生的动态作用，统计构象变化的分布。从而在HIV整合酶的抗药性、血型糖基转移酶的突变亚型的分子机制、凝血因子蛋白的激活过程和抑制剂设计等不同的研究课题中，能够从新的角度阐明了许多已有的结构生物学结果难以解释的现象。

2017年，徐沁成功申请国家自然科学基金课题“凝血因子丝氨酸蛋白酶催化活性的分子动力学研究”，这是对他研究积累与研究能力的一次认可。据他介绍，丝氨酸蛋白酶是一种重要的催化酶类型，其乒乓反应机制更是复杂反应过程的一个经典。作为一类典型的丝氨酸蛋白酶，多种同源凝血因子相互特异性催化，逐级激活，形成精妙的凝血瀑布机制，准确地控制着凝血过程。结合结构解析和生物化学实验的结果，他借助分子动力学模拟方法探索其催化活性在纳米和纳秒尺度上的微观动态过程中的细节，及其产生的物理、化学和分子结构机理，以理解进而设计改造此类蛋白酶。项目工作开展得稳中有序，3篇论文被SCI期刊发表或接收。

不管是科研工作也好，生活也好，徐沁一贯保持着不疾不徐的步调，把每一步踩实以便谋求更长远的发展空间。“人生也是一个动态变化过程”，他说，“在和国内外各学科学者的交流学习中，不断与新的知识和思想碰撞，不断调整自己的认知，才能更深入地探索生命现象的本质。”

在通向未来的这条康庄大道上，徐沁坦言比起安居一隅，“运动”是自己不变的真谛。他不留恋、拘泥于已经取得的成绩，紧跟风云变幻的时代发展前行，长携锐意进取之志，为丰富自身学识、促进领域发展不断披荆斩棘。