血小板反应蛋白1：一种涉及肿瘤生长调节的多功能蛋白质

姜颖

摘 要：血小板反應蛋白属于从胚胎到成人组织广泛发现的细胞外基质（ECM）蛋白家族。细胞外基质在蛋白水解作用下经历重要的改变，其发生在诸如肿瘤发生的病理过程中。在肿瘤中经常观察到血小板反应蛋白1（TSP1）的分泌增加，并且有时被认为是预测因子。本文研究了TSP1对细胞粘附，增殖，凋亡的调控作用。

关键词：血小板反应蛋白1;肿瘤生长;细胞凋亡;细胞侵袭

1.简介

细胞外基质（ECM）长期以来被认为仅仅是作为组织机械性质和结构特征的水泥。 ECM明显构成细胞间隙，上皮细胞作为基底膜存在。 ECM蛋白质表达的差异提供了特定的环境，其在发育，组织重塑，伤口愈合或诸如肿瘤侵袭的病理情况期间调节细胞表型。生长因子，细胞因子，蛋白酶的存在通过细胞表面的相互作用影响细胞功能和命运。

2. TSP1在细胞粘附和肿瘤侵袭中的作用

与其他基质细胞蛋白一样，血小板反应蛋白1（TSP1）可以支持细胞附着，粘附和扩散。根据Murphy-Ullrich [1]的研究，强粘附状态表征分化和静止细胞，弱粘附对应于病理情况下的伤口愈合或组织重塑。 细胞附着涉及基质细胞蛋白与整联蛋白的结合， 这些相互作用诱导整联蛋白聚集和配体整合素亲和力的修饰。

在甲状腺滤泡中，腺体的功能单元，细胞外基质成分影响细胞的不同功能，包括极化，功能表达和迁移[2-4]。在没有TSH（甲状腺功能的主要调节因子）的情况下，嵌入I型胶原的甲状腺细胞在卵泡中重新组织，这是与甲状腺功能特性相关的特定结构[5]。该观察结果强调了基质蛋白在组织组织中的重要作用，并假设基质成分转导机械和生化信号。然而，生理病理情况下的TSP1表达是由各种药物诱导的，包括凝血酶等。 TGFβ1已知会强烈影响甲状腺细胞的组织并抑制细胞生长或DNA合成[6]。TGF的作用细胞组织部分由TSP1复制，促进细胞粘附和扩散。

3.TSP1在增殖和凋亡中的作用

TSP1基因由PDGF，血清和生长因子快速诱导，然而，TSP1在细胞生长调节中的作用值得关注。 TSP1似乎刺激骨骼肌细胞或成纤维细胞增殖[7]。这种效应可能是由于生长因子在几个TSP1结构域上的结合，并通过这种方式更好地将这些生长因子呈递给它们自己的受体。另一方面，TSP1对内皮细胞无直接作用或甚至抑制细胞生长[8]。

根据研究的细胞系，TSP1可以刺激或抑制细胞增殖。 不同的工作已经使参与内皮细胞增殖的TSP1区域和识别的I型结构域相关肽在体外和体内成为有效的抑制剂[9]。 作为增殖抑制剂，TSP1也被认为是肿瘤血管生成的有效抑制剂。 有趣的研究表明，在裸鼠中再植入时，用TSP1 cDNA稳定转染的鳞状细胞癌细胞表现出较低的血管形成和肿瘤大小。 在裸鼠中表达高水平TSP1的纤维肉瘤细胞系的皮下植入中也观察到转移生长的减少[10]， 通过直接注射TSP1再现这种效果。

4.结束语

TSP1似乎在癌症生长和转移中具有许多复杂的作用。 TSP1的多模块结构赋予该分子抗肿瘤以及促肿瘤特性除了在细胞附着中的作用外，TSP1还参与了许多其他功能活动。最有吸引力的研究领域涉及在TSP1与其受体结合后以拮抗或协同方式刺激的信号转导途径的分析。解码这些信号传导机制将构成我们对使用TSP1发布的肽序列制定治疗策略的挑战。

参考文献：

[1] Murphy-Ullrich JE. The de-adhesive activity of matricellular pro-teins： is intermediate cell adhesion an adaptive state？ J Clin Invest2001;107：785-90.

[2] Chambard M， Gabrion J， Mauchamp J. Influence of collagen gel on the orientation of epithelial cell polarity： follicle formation from isolated thyroid cells and from preformed monolayers. J Cell Biol 1981;91：157-66.

[3] Chambard M， Verrier B， Gabrion J， Mauchamp J. Polarization of thyroid cells in culture： evidence for the basolateral localization of the iodide ‘pump and of the thyroid-stimulating hormone receptor-adenyl cyclase complex. Cell Biol 1983;96：1172-7.

[4] Toda S， Sugihara H. Reconstruction of thyroid follicles from isolated porcine follicle cells in three-dimensional collagen gel culture.Endocrinology 1990;126：2027-34.

[5] Espanet H， Alquier C， Mauchamp J. Polarity reversal of inside-out thyroid follicles cultured on the surface of a reconstituted basement membrane matrix. Exp Cell Res 1992;200：473-80.

[6] Pang XP， Park M， Hershman JM. Transforming growth factor-beta blocks protein kinase-A-mediated iodide transport and protein kinase-C-mediated DNA synthesis in FRTL-5 rat thyroid cells. Endocrinology 1992;131：45-50.

[7] Grübeck-Loebenstein B， Buchan G， Sadeghi R， et al. Transforming growth factor beta regulates thyroid growth： role in the pathogenesis of non toxic goiter. J Clin Invest 1989;83：764-70.

[8] Mosher DF， Doyle MJ， Jaffe EA. Synthesis and secretion of thrombospondin by cultured human endothelial cells. J Cell Biol 1982;93：343-8.

[9] Bornstein P， Sage EH. Thrombospondins. Methods Enzymol 1994;245：62-85.

[10] Nicosia RF， Tuszynski GP. Matrix-bound thrombospondin promotes angiogenesis in vitro. J Cell Biol 1994;124（1-2）：183-93.