从专利无效案件中探讨药物水合物晶型专利的审查

宋时雨

摘要：药物水合物晶型是延长药物专利生命周期以及设置技术壁垒的有效手段，随着药物晶型专利数量的飞速增长，而药物晶型专利的审查标准并不一致。本文从去年典型的水合物晶型专利的无效宣告案例出发，阐述了药物水合物晶型专利中的相关审查标准。通过对案例概况以及争议焦点的分析，得出在药物水合物晶型专利的审查过程中所需注意的问题，从而促进审查标准的执行一致，同时也为药物水合物晶型专利的撰写提供一些参考。

关键词：药物；水合物；晶型；专利；审查

一、引言

根据化工词典定义：“水合物，又称结晶水合物。是含有一定数目的水分子的化合物”。水合物是一种晶体，它的水分子能够嵌入到化合物晶格中，而不是吸附的状态。含有结晶水的药物具有良好的室温储存稳定性，而且便于运输和储存，更方便制备成药物制剂[1]。近年来药物的水合物晶型专利的申请量日益增长，但在我国专利审查指南中并没有相关的审查标准。对于水合物晶型的新颖性审查而言，若根据相关物性参数和描述可以将要求保护的晶型与现有技术区分开，则可以认为其具备新颖性。因此，对于新颖性审查过程中的标准较为明确，而水合物的创造性审查标准，更加注重于该晶型能否取得预料不到的技术效果。

笔者作为一名专利审查员，在审查过程中，一直困惑的是，水合物晶体是否与其他药物晶体的审查标准相同，比如通过XRPD图谱能否区分相同药物的不同水合物形式。因此，本文结合2017年的无效宣告案例，探讨药物水合物晶型的专利审查标准，希望能够促进水合物晶型的审查标准统一，同时也为药物水合物晶型专利申请的撰写提供一些建议。

二、无效宣告中的典型案例分析：

此无效宣告请求案涉及国家知识产权局于2016年4月27日授权公告的、名称为“烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用”的第4W105655号发明专利权（以下称本专利），其申请日为2015年7月8日，优先权日为2014年7月8日，专利权人为上海宣创生物科技有限公司。针对上述专利权。江苏恒瑞医药股份有限公司（以下称为请求人）于2017年3月28日向专利复审委员会提出无效宣告请求。该案经历了复审委员会的无效宣告，于2017年8月31日宣告此发明专利全部无效[2]。

1案情简介：本专利授权公告时的权利要求如下：权利要求1请求保护"1.N-[4-（1-氰基环戊基）苯基]-2-（4-（吡啶甲基）氨基）-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型（以下简称A晶型），特征部分通过其XRPD衍射峰进行限定，并限定含水量为2.5～4.5%。

权利要求3请求保护如权利要求1所述的A晶型，其特征在于A晶型为一水合甲磺酸盐。

2争议焦点：有关优先权的问题，请求人主张，证据1[4]（即本申请的优先权文件）仅记载了A晶型的XRPD数据以及图谱，含水量为2.5-4.5%，但并没有记载本专利权利要求3的A晶型为一水合物。根据XRPD图谱也无法判断出一水合物的存在。专利权人认为，证据1中公开了XRPD图谱，对于晶体而言是指纹性的，本领域技术人员可以确认为一水合物。因此，判断权利要求3是否享受优先权，关键在于判断，当XRPD衍射峰相同时，限定为“一水合甲磺酸盐”的技术方案与未限定“一水合甲磺酸盐”的技术方案是否实质相同。此外，双方对于本专利的新颖性和创造性存在争议。

3、复审委结论：1）首先对于优先权问题，合议组认为，首先，根据本领域的常规理解，“一水合甲磺酸盐”是指每1摩尔甲磺酸盐含有1摩尔水，根据甲磺酸阿帕替尼分子量，可计算出一水合甲磺酸盐的含水量应为3.52%，权利要求3限定为“一水合甲磺酸盐”相当于在证据1的基础上进一步限定了具体的含水量，但是证据1中并未记载具有该含水量的甲磺酸盐晶体，证据1实施例1-3所制得晶体的含水量均与之存在较大差异，因此“一水合甲磺酸盐”属于在证据1的基础上新增加的。

其次，在晶体领域，溶剂合物（包括水合物）可以分为化学计量类和非化学计量类，对于非化学计量类溶剂合物而言，溶剂“镶嵌”在晶体结构的空隙中，它们一般不参与结构中分子网络的构建，因而溶剂的含量甚至是存在与否都不会对晶胞结构造成巨大影响，进而晶胞整体保持基本不变（参见证据9[5]第93-96页，第29页）。可见，如果水合物晶体是非化学计量类，水分子一般不参与晶体结构中分子网络的构建，此时水含量变化对各晶胞参数值仅仅轻微变化甚至可能没有变化，这反映在XRPD圖谱上衍射峰可能基本没有变化而无法区分。因此，尽管对于化合物晶体而言XRPD图谱通常具有指纹性，但是在水合物的场合，具有相同XRPD衍射峰的水合物晶体并不必然具有相同的含水量并属于相同的水合物，即便本专利权利要求3限定了与证据1相同的XRPD衍射峰，仍然不能认为二者必然属于相同的水合物晶型。

再次，非化学计量类水合物是本领域中常见现象，证据1权利要求3的含水量范围与一水合物并非唯一对应关系，本专利权利要求3将不明确的比例关系限定为明确的比例关系，不属于从证据1记载的内容中能够得到的技术内容。因此，权利要求3不能够享受优先权。

2）对于新颖性的问题：依据吸湿性、熔点、溶解度、化学稳定性等性质区分同一物质的不同晶型并不充分，需要结合其它表征手段进行佐证才能确认。

3）对于创造性的审查，权利要求1相比于证据6是否具备创造性的关键在于，本领域是否存在寻找具有较高晶型稳定性的晶体以及本专利晶型稳定性方面的优点是否达到本领域技术人员预料不到的程度。多晶型是有机药物中的常见现象，例如证据9是一本关于晶型药物的专著，公开了固体化学药物中存在多晶型现象，研究药用优势药物晶型，就是在多晶型药物研究中选择优势药物晶型的过程。可见，在已知一种有机药物存在晶体的情况下，出于保证药品质量的最基本要求考虑，研究制备有机药物的多晶型，从中寻找符合药物生产和使用需要的优势药物晶型是本领域普遍存在的动机，而且通过改变晶型溶剂、结晶温度等条件以获得不同晶型属于本领域的常规技术手段。在证据6已经公开了甲磺酸盐的一种晶体的情况下，本领域技术人员有动机对其多晶型现象进行研究，进而对其结晶方法进行常规改变，例如改变结晶溶剂并根据所得晶体的理化性能进行常规选择。因此获得该化合物的更多的晶型是显而易见地。证据6实施例4的晶体在室温下和RH90%高湿条件下放置6个月均可转化成所述A晶型及其性质。本专利正是基于获得优势药物晶型的动机而做出的，仅仅是对证据6中各种试验产生的晶体样品进行常规检测即可得到。通过上文分析可知，本专利所获得的A晶型的技术效果并未超出本领域技术人员的预期。因此不具备创造性。

三、结语：

在对上述无效宣告案件进行梳理分析，并且结合复审委的意见可知，具有相同XRPD衍射峰的水合物晶体并不必然具有相同的含水量并属于相同的水合物，即便二者具有相同的XRPD衍射峰，仍然不能认为二者必然属于相同的水合物晶型。此外，对于药物晶体的创造性，在已知一种有机药物存在晶体的情况下，获得该药物的不同晶型是显而易见地，该晶型能否具备创造性，关键在于其相对于现有技术是否取得预料不到的技术效果，如溶解度、稳定性、生物利用度等，申请人应当提供实验数据予以佐证。

参考文献：

[1]李恒，药用化合物水合物审查标准的探讨[J]，审查实践与研究：2012：10；

[2]专利复审委员会第33126号无效宣告请求审查决定[S].2017；