二甲双胍对肿瘤的抑制作用

刘少鹏+许冉冉

摘 要：二甲双胍（Metformin）用于临床治疗2型糖尿病，以其出色的降糖效果备受推崇，成为各大国际糖尿病治疗指南推荐的2型糖尿病一线口服药。20世纪初苏格兰研究员Evans等首先发现二甲双胍可以降低2型糖尿病患者罹患多种恶性肿瘤发生的机率，由于其作为抗癌剂的潜力及其低成本，二甲双胍得到了广泛的研究兴趣。国外多项大宗流行病学研究证实，二甲双胍除降糖作用外还有降低糖尿病患者的癌症发病率。基础实验表明二甲双胍的抗癌机制可能与各种通路有关，如作用AMPK信号通路、抑制mTOR通路、抑制胰岛素样生长因子（IGFs）及作用肿瘤干细胞等。本综述将从细胞代谢和通路角度总结和探讨二甲双胍的抗肿瘤机制。

关键词：二级双胍 抗癌 通路

近年我国结肠癌发病率、检出率呈上升趋势，与国人的饮食、生活习惯的改变有关。2型糖尿病是一种内分泌疾病，以对胰岛素的组织反应性降低为主要特点，称之为胰岛素抵抗。2型糖尿病和癌症是影响全球健康的常见疾病，大宗流行病学研究表明，糖尿病患者的癌症风险明显较高。2型糖尿病患者致癌症的危险因素，如肥胖，饮食，酒精消费和吸烟等。另外，2型糖尿病可能通对高胰岛素血症，高血糖症和慢性炎症影响致癌作用。二甲双胍问世于1957年，且一直以降糖药“身份示人”，二甲双胍广泛使用的治疗2型糖尿病，疗效得到广泛认可。二甲双胍的降糖作用主要表现为抑制肝脏中的葡萄糖产生，同时增加外周组织的胰岛素敏感性，致使骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖摄取和消耗升高。二甲双胍的降糖作用的关键分子是AMP激活蛋白激酶（AMPK），AMPK一种调节细胞能量代谢的丝氨酸-苏氨酸激酶。活化的AMPK损害了蛋白质，脂肪酸和胆固醇的总体合成，但增加了脂肪酸的使用。

最近10年的二甲双胍抗癌的荟萃分析及基础实验显示，二甲双胍可以抑制肝癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等肿瘤细胞的增殖。有研究者通过一系列体内和体外研究来试图证明二甲双胍此种作用的可能机理，主要包括对细胞周期和分子通路机制两大方面的研究。初步的研究显示，二甲双胍可通过使细胞周期停滞和通过激活细胞凋亡的信号通路使肿瘤细胞凋亡，存在抑制肿瘤发生发展的机制。二甲双胍抗癌机制主要有以下几点：作用AMPK信号通路、抑制mTOR通路、抑制胰岛素样生长因子（IGFs）通路及影响细胞周期等[1]。

一、二甲双激活AMPK信号通路

AMPK，一种调节细胞能量代谢的丝氨酸-苏氨酸激酶，可以增加AMP/ATP比值而激活。AMPK信号传导是一种进化保留途径，在细胞和全身水平的稳态能量生物反应过程中都启到重要作用。二甲双胍可以通过AMPK活化，抑制合成、促进代谢，从而改变机体能量代谢。然而AMPK作为代谢介质，影响机体动力学，抑制肿瘤细胞的增殖。AMPK信号传导的激活还可抑制肿瘤细胞DNA的生成，是肿瘤细胞停滞在G1期，从而是前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌细胞的增殖得到抑制。

二、二甲双胍抑制mTOR通路

雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，mTOR），长度为289 kDa的丝氨酸/苏氨酸的保守蛋白激酶，普遍存在于铺路动物。mTOR是细胞信号机代谢的一个联级纽带，2型糖尿病及肿瘤的生长都与该通路有关。有关流行病学研究表明，二甲双胍与2型糖尿病患者中的使用与癌症发病率和癌症相关死亡相关，但对其作用机制尚未完全阐明。王涛、黄仕灵[2]分别通过体外实验发现，二甲双胍可以通过抑制mTOR通路，间接抑制4EBP1、S6K1蛋白表达，进而达到抑制人食管癌、结肠癌细胞的增殖及促进其凋亡。也有相关基础实验表明，二甲双胍可以通过AMPK抑制mTOR通路，可能导致癌症代谢重新编程、糖酵解代谢紊乱，进而发挥对肝癌、乳腺癌的抑制作用。

三、二甲双胍抑制IGFs通路

2型糖尿病的胰岛素抵抗，促进了肿瘤的发生几率。胰岛素和IGFs在机体的能量代谢和生长过程中启到关键作用。二甲双胍可以降低IGFs的分泌，从而影响机体对能量的摄取。与此同时，二甲双胍可以通过减少IGFs还能影响细胞的增殖。国外荟萃分析、细胞实验研究显示，二甲双胍可以抑制IGFs通路，对2型糖尿病合并结肠癌、前列腺癌、乳腺癌等肿瘤具有抑制增殖及改善预后的作用。

四、二甲双胍对肿瘤细胞其他抑制途径

通过阅读国内外相关文献，发现除了以上途径二甲双胍对2型糖尿病合并肿瘤的抑制作用，还有其他途径，如二甲双胍可以靶向影响肿瘤干细胞、抑制NF-KB通路及抑制HER-2通路等。朱智峰[3]等人的体外细胞实验及总结相关文献表明，二甲双胍可以活化AMPK通路、影响凋亡蛋白（Cyclin D1、p53、 Caspase9、BCL-2等）表达比例，减少机体对糖水平及促进结肠癌细胞凋亡，发挥抗结肠癌细胞的作用。孟祥潮等学者通过体外二甲双胍作用乳腺癌细胞发现，二甲双胍通过沉默ADAM17基因表达，抑制乳腺癌细胞增殖。杨柳等人通过对人胰腺癌细胞的生物学行为影响的体外细胞学研究，发现二甲双胍可以抑制人胰腺癌细胞的增殖、凋亡及侵袭，其机制是阻滞胰腺癌细胞周期和抑制相关蛋白的表达。

总结与展望

总结 2型糖尿病患者机体高糖、胰岛素抵抗，增加了肿瘤发生几率。甲双胍是治疗2型糖尿病的理想药物。它可以改善胰岛素抵抗和血糖控制，并可以安全地与其他类型的抗糖尿病药物结合。其主要作用是通过制抑制肝葡萄糖产生；然而，它也提高了外周组织的胰岛素敏感性。相关临床研究表明，二甲双胍与其他口服糖尿病治疗或安慰剂相比降低高糖尿病患者患肿瘤的发病率。国外临床2型糖尿病人体试验表明，二甲双胍具有良好的安全性，且成本非常低，因此在临床实践中容易获得，在正常血糖水平的受试者中具有良好的耐受性。但目前还没有大宗的二甲双胍抗癌的临床试验，二甲双胍的抗癌路还很长。二甲双胍体外抗肿瘤的作用得到了许多学者证实，其抗肿瘤包括肝癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌等等。二甲双胍抗癌的机制研究也很多，大体有二甲双胍作用AMPK信号通路、抑制mTOR通路、抑制胰岛素样生长因子（IGFs）通路、影响细胞周期及影响其他凋亡蛋白等途径。综上所述，二甲双胍对多种肿瘤细胞具有抑制作用。

展望

2型糖尿病患者罹患肿瘤的几率增加，可能与机体的高糖环境有关。作为理想控制血糖的口服药二甲双胍，可以有效控制血糖，减少2型糖尿病患者罹患肿瘤的几率。体外和流行病学调查证实，二甲双胍对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。二甲双胍的抗癌作用为肿瘤患者提供了新的化疗方案。但同样存在以下几个问题：①二甲双胍的抗癌作用沒有远期的流行病调查证实；②二甲双胍抗癌的具体机制未能完全证实；③二甲双胍运用到临床抗肿瘤的具体剂量、副作用及安全性等问题有待考验。虽然二甲双胍运用到临床存在以上三个问题，但其降低2型糖尿病罹患肿瘤的几率、抗癌作用已经成为肿瘤研究的新星。随着人们对二甲双胍抗癌作用的研究，其机制会更加明确，可能成为抗肿瘤药物的又一“明星”。同时，二甲双胍以其低廉的价格、优异的控糖效果，可以作为一种常规抗癌药物，惠及2型糖尿病、肿瘤患者。

参考文献：

[1]Siegel R， Naishadham D， Jemal A. Cancer statistics，2013.CA Cancer[J]. Clin.2013.63（1）：11-30.

[2]黄仕灵.二甲双胍通过mTOR信号通路促进结肠癌细胞凋亡的实验研究[J].中华全科医学，2017，15（05）：883-886.

[3] 朱智峰， 梁琳琅. 二甲双胍对结肠癌细胞增殖、周期及凋亡的影响[J]. 中国医科大学学报， 2012， 41（02）：115-119.

作者简介：

刘少鹏，男，1990年5月，河北邯郸人，医师，华北理工大学在读硕士，主要研方向：普外基础与临床

许冉冉，女，1991年12月，河北邯郸人，医师，华北理工大学在读硕士，主要研方向：口腔医学endprint