验证及确认在质量管理中的重要作用

张玉微

摘 要：验证及确认在质量管理中发挥越来越重要作用，对于药品生产企业而言，确认及验证工作是在质量管理过程中对于生产出合格的产品的重要性，验证工作在制药企业管理中对于确保产品质量，保障设备及环境，对于制定合理的标准提供了有力的依据，以及对验证的展望

什么是验证？验证是保证产品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，并具有重现性，能保证最后得到符合质量标准的产品的一系列活动。[1]

验证的由来，20世纪70年代的美国，由于污染的输液导致了多起败血症的发生，触目惊心的药难事件引起了FDA的高度重视，责成了特别调查小组对美国的注射剂生产商进行全面的调查，通过多方面的调查，主要从生产的几大要素进行分析，1.水源2.厂房净化系统3.灭菌柜的构造及运行原理.3.与产品相关的设备4.仪器仪表的管理5.注射剂生产作业及质量控制的全过程6.氮气及压缩空气的生产、分配和使用。通过对输液所致触目惊心的药难事件调查后采取了一个重要的过程控制措施---验证。[2]

为什么要进行验证？

在制药行业的发展历程中，验证是GMP不断创新发展的里程碑，是质量管理体系持续稳定运行的必要基础，是更为高级的质量保证方法。验证在GMP中所体现的价值和所发挥的作用有哪些呢？[3]

1.符合了法规要求，降低患者的用药风险，基于当前的GMP法规要求，毋庸置疑的是实施GMP，必须抓好质量管理，没有质量企业就不能生存，质量是企业的生命，企业预想抓好质量必须进行验证及确认工作，验证能提高生产出药品的质量，保证患者用药有效安全。[4]

2.优化工艺，保证药品质量，在完善健全的质量管理体系中，始终经过控制的工艺需要较少的工艺支持，较少时间，并产生较少的失败，操作会更有效，质量更有保证，验证的工艺为产品的质量提供了可靠的保证。对配方和工艺条件的优选是工艺开发的内容，它为工艺验证提供了基础，验证促使工艺优化。[5]

验证能够证明质量是建立在工艺基础上，而工艺是受控的，工艺验证是GMP和制药企业质量管理体系的基础。没有验证也就没有有效的质量保证体系[6]

3.降低质量成本，提高经济效益，验证活动能够降低系统故障率，减少产品报废、返工和复检的次数并使用户投诉以及产品召回的事件大大降低[7]

验证是制药工程中十分重要的环节。验证将项目过程中的重要节点进行确认和评估，并根据这个评估来确定后续过程。

例如非最终灭菌的培养基模拟灌装验证，按照培养基的配制说明书的要求进行配制，按照现有的厂房布局及车间的环境设备状况，在所有生产条件因素都满足的情况下，进行模拟生产，其目的是为保证后继生产的产品质量符合注册标准和客户需求，培养基模拟灌装验证是工艺验证的一部分，此项验证合格的基础上才能进行产品的生产，也是对整个生产线无菌污染水平的确认，所有灌装数量的培养基經培养后不能有菌生长，如果没有菌生长说明整个环境包括人员操作，无菌环境、设备清洁及污染状况，减少因对整个过程评估不够引起的产品质量不合格问题。[7]

制药用水系统验证，水是制药生产过程中的重要原料，水参与了整个生产工艺过程，包括原料生产、分离纯化、成品制备、洗涤、清洗等，纯蒸汽系统通常也纳入制药用水系统的范畴，主要用于无菌器具、工艺设备、最终产品的灭菌。[8]水是药品生产的重要原料，因此对于纯化水、注射用水的制备合格与否对于影响产品质量起到很重要作用，因此纯化水、注射用水产出水的验证工作尤为关键，所以在生产前应对注射用水及纯化水进行监测，对于总送点及总回取样点及各个使用点都要进行监测，按照纯化水及注射用水的药典规定的监测项目进行检测，合格后方可用于生产，这样起到了对生产产品起到了保障的作用。[9]

设备验证在制药企业中发挥越来越重要作用，[10]直接接触物料的设备的验证及确认显得尤为关键，例如生产制剂的灌装机，物料配制的罐体，固体制剂的包衣机、总混设备、沸腾制粒等设备，均是直接接触原料的设备，在生产产品之前均要进行设备的性能确认，要结合产品进行工艺验证，待三批工艺验证合格后方能进行后继产品的生产，在验证期间所有的辅助设施均能满足要求，在后继生产时均按照现有的工艺参数及设备的运行参数进行控制，这样能始终如一的、稳定的生产出符合预定用途和符合客户需求的产品。[11]

验证在制药企业质量管理中发挥越来越重要作用，在人、机、料、法、环中无处不体现出验证的重要性，人员的无菌操作，机器设备的安装、运行及性能确认，物料进入洁净区的程序的确认，所有操作规程是否真正能符合控制产品质量的要求，经验证或确认后的标准操作规程才是能够保证生产出合格产品的，在GMP认证过程中检查老师对企业生产过程中涉及的验证及确认给予了很大的关注，包括工艺验证、设备的相关确认、水系统的相关验证、空调系统的相关确认，涉及最终灭菌的产品灭菌柜的相关空载、满载确认都是关注的重点。[12]脉动灭菌柜也是关注的重点，关于灭菌后器具的微生物情况直接关系着直接接触产品的微生物的负载情况，必须达到符合标准要求，最终满足最终的产品质量指标合格，自2010版GMP实施以来验证及确认的作用越来越受到各个药品生产企业的重视，因为验证及确认给生产企业带来的益处越来越明显，越来越受到大家的青睐，发挥的作用举足轻重，并且逐渐在扩大影响的范围，也被大家作为一个提高产品质量的一种方法在广为流传，足可以看出其重要性。[13]

验证的方法有哪些呢？验证包括前验证、回顾性验证和同步验证，前验证即是新产品新处方新工艺新设备在正式投入生产使用前需要完成并能符合设定要求的验证。如无菌产品生产中所采用的干热及湿热灭菌，无菌过滤验证需进行前验证。[11]同步验证与生产中某项工艺运行同时进行验证，用实际运行过程中获得的数据作为确定文件的依据，以证明该工艺达到预期要求的活动。这种验证方法有一定的风险，需慎重根据具体的实际情况。[14]回顾性验证和同步验证二者通常可以结合使用用于非无菌生产工艺的验证即以同步验证为起点运行一段时间后转入回顾性验证再验证对产品已经验证过的生产工艺关键设施和设备系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证，旨在证实其验证状态没有发生漂移而进行的验证对产品的质量和安全性起决定作用的关键工艺和设备。[15]

验证已被全世界制药企业重视，其必要性和重要程度为世界公认。也是质量管理朝着治本方向发展的必要条件，也是GMP发展的里程碑。[16]

参考文献

[1] 董荫良， 孙宏伟. 验证在制药企业质量保证中的重要作用[J] 云南中医中药杂志， 2004， 25（4）：53-55.

[2] 周清龙. 论验证在医药企业质量保证中的作用[J] 中国现代医药杂志， 2008， 10（8）：143-144.

[3] 石春艳. 验证管理在GMP制药企业中的应用[J] 科技与企业， 2014（13）：86-86.

[4] 刘铁英. 浅谈再验证工作在制药企业GMP管理中的问题[J] 经营管理者， 2010（2X）：134-134.

[5] 靳华. 验证在GMP认证中的作用[J] 产业与科技论坛， 2012（2）：208-209.

[6] 侯军红. GMP验证在设备管理中的应用[J] 江西中医药大学学报， 2000（S1）：179-179.

[7] 李金麟. 冻干粉针剂无菌灌装验证中应注意的几个问题[J] 东方食疗与保健， 2016（5）：8-8.

[8] 苏薇芳. 谈谈新版标准的过程确认、验证及其实施[C]// 中国质协2001年学术年会暨中美质量管理交流研讨会. 2001.

[9] 苏薇芳. 2000版标准及医药企业的过程确认、验证与实施[J] 中国质量， 2001（7）：35-37.

[10] 张明勇. “需确认的过程”的识别与确认[J] 质量与认证， 2010（6）：60-61.

[11] 侯军红. GMP驗证在设备管理中的应用[J] 江西中医药大学学报， 2000（S1）：179-179.

[12] 颜宾. 非最终灭菌无菌原料药无菌保证的建立与验证[D] 山东大学， 2013.

[13] 朱玉洁， 梁毅. 谈制药设备制造商在设备验证中的作用[C]// 中国药学会药事管理专业委员会年会暨“医药科学发展——新医改政策与药品管理”学术论坛. 2010.

[14] 李金麟. 冻干粉针剂无菌灌装验证中应注意的几个问题[J] 东方食疗与保健， 2016（5）：8-8.

[15] 秦向红， 张新印. 浅谈设计评审、验证和确认与质量改进[J] 中国质量， 2004（3）：88-89.

[16] 蔡泽宇. 基于风险的冻干粉针无菌转运工艺设计及验证[D] 北京大学， 2012.