邓大君：矢志不渝 为癌症破晓

本刊记者 李晓文

在北京东南角的中国医学科学院肿瘤所，时常会有病重的肿瘤患者捱不过漫漫长夜而离开人世。每当这时，患者亲人悲痛的哭泣声总会传到在此读研的邓大君耳里。他想，既然恶性肿瘤一旦发生很难治愈，不如研究肿瘤发生的原因，只要找出病因并控制它，便可以拯救一大批人。就这样，年方22岁的邓大君立志要在肿瘤病因的研究上做出一番成就来。

如今，身为北京大学临床肿瘤学院教授、博士生导师的邓大君在肿瘤研究领域耕耘30多载，不忘初心，一直在临床上寻找早期预测肿瘤发生和转移的有效手段。他希望，能为病人赢得早期治疗的机会。

让提前判断癌变成为可能

人体80%的恶性肿瘤起源于上皮细胞，且多从上皮异型增生这种癌前病变发展而来。邓大君介绍说，在正常组织癌变过程中会经历一个医学上称之为“异型增生”的阶段,但是并非所有的癌前病变都会癌变，人体内只有1/3的上皮异型增生会发展成恶性肿瘤。长期以来，因为缺乏能够早期区分哪些上皮异型增生会癌变的诊断方法，一旦发生癌前病变，国内外常常只好进行过度治疗。早期预测癌前病变是全世界的医学难题。

在北京市科委和国家“973计划”及国家自然科学基金等项目的连续支持下，邓大君研究团队在10年前首先发表了P16基因甲基化可用于预测胃粘膜上皮异型增生癌变的现象；5年后其团队又发现P16基因甲基化与口腔粘膜上皮异型增生癌变密切相关。在当时，国际同行在肺癌和食管癌的研究中也发现了类似的现象。循着这条轨迹，邓大君团队在研究肿瘤发生过程中P16基因甲基化失活规律的基础上，进一步发明了诊断用的P16基因甲基化的测定方法，并申报了国内外发明专利保护。

近几年，邓大君与北大口腔医院教授刘宏伟、北京口腔医院教授孙正和第四军医大学口腔医院教授董广英合作，利用上述诊断方法开展了为期3年的多中心临床队列随访研究，再次证明P16基因甲基化的确可作为口腔粘膜上皮异型增生癌变预测标志物。这一临床试验结果表明，在肿瘤发生前两到三年即可早期判断出这种癌前病变的癌变可能性。今年3月25日，该研究论文在线发表在《Lancet（柳叶刀）》杂志的姐妹刊《EBioMedicine（E生物医学）》上。

学术界评价这个突破性发现为人类提供了第一个上皮异型增生癌变早期诊断标志物，对这类癌前病变患者的个体化治疗方案制定具有重要指导作用，可减少过度治疗和预防恶性肿瘤发生，将产生重大的社会效益和经济效益。在邓大君看来，用P16基因甲基化早期预测上皮异型增生癌变的技术指标，已经能够满足诊断试剂开发的要求。邓大君说:“当患者癌变的可能性还很小的时候，可以选择随访观察，而非切除手术，能够大大减轻病人的痛苦。”

医学路上的艰难岁月

1978年高中毕业时，邓大君听从父亲建议报考了江西医学院，成为国家恢复高考制度后的第二批大学生。“不论是战争还是和平时期，都少不了医生，这份职业对自己和他人都有好处，也不会没饭吃。”就是这种朴素的念头，邓大君踏上了医学之路。

大学三年级时，邓大君开始学习病理知识。在这期间，一种与众不同的想法出现在他脑海内，“如果我是一个医生，我能治好的病，别人也能治；但别人治不好的病，我也治不好。那我对于这个社会来说，可多可少”。经过几番思索，邓大君决定将来要从事肿瘤方面的研究，“因为恶性肿瘤是人类最难攻克的疾病”。他从那时起就开始阅读相关著作和文献。每天坚持晨跑三四千米，锻炼身体和毅力，风雨无阻。

邓大君教授的研究团队

临近大学毕业，班里的同学都在为毕业分配而奔走，邓大君却扎在书堆里，开始做考研的准备。那时，毕业班的学生都要到医院实习，每天跟着医生出诊查房，书写患者住院病历，空余时间非常少。由于考试时间迫在眉睫，邓大君每天下班回到住处便开始看书，完全没有了白天黑夜的概念。

春节快要到了，同学们纷纷回家过年。邓大君为了争取复习时间而独自留下来。一天傍晚，邓大君和往常一样拿着饭盒到医院食堂去打饭，发现食堂空荡荡的，一个人也没有。出门的时候才发觉门上贴着一张通知：除夕夜食堂暂停营业！邓大君恍然大悟，原来今天是过年啊。饿着肚子的邓大君打算到街上买一些吃的，却发现没有店铺营业。1983年春节，邓大君第一次在这个阖家团圆的日子没饭吃。

报考研究生需要办理准考证，并贴上照片。当邓大君在照相馆里取照片时，竟然怀疑老板给他拿错了。“可能我很久没照过镜子了，这段时间瘦了很多，我已经不认得自己。”五门考研课程，邓大君自学三门，作为班里50多名学生中少数几个应届考上研的人，最后如愿考到中国医学科学院肿瘤所。如果说，最初学医是父亲帮他指引的道路，那么从事医学研究就是他自己的选择。

邓大君在研究的道路上，曾经遇到不少考验。

1989年，邓大君硕士毕业已经3年，当时很多同行选择出国深造。去留之间，如何取舍，这是他遇到的第一个考验。在这一段时间，一向坚定的邓大君也曾几度动摇。如果选择出国，不仅可以在国外攻读学位，还可以享受更好的物质条件。可是，一旦出国，他手上所有已经开始的研究项目就必须得放弃。最令他担忧的是，肿瘤病因研究室会因无人维系而不复存在。权衡之下，邓大君最终放弃了出国留学的机会，和少数同行选择留在国内，继续从事肿瘤病因的研究。

邓大君遇到的第二个考验是价值观的调整。发表文章是大多数科研人员所追求的目标，因为这是一个名利双收的事情。邓大君告诉记者，“如果我有条件解决问题，就要去解决，要不然就是我的不是”。带着强烈的使命感，邓大君并未随波逐流，毅然选择了以解决实际问题为目标。

随着上世纪末分子生物学研究浪潮的兴起，邓大君也走到了该领域的前沿，并开展相关研究。“以前研究致癌物的时候，分析的是致癌物如何损伤DNA、导致DNA甲基化，这是我以前就熟悉的领域。”徘徊半年之久，邓大君了解到，DNA甲基化同时也是表观遗传学上的重要问题。于是，他决定扩展他的DNA甲基化研究。

当时，国内外很早就有人开始了这方面的研究，但很难坚持下去，因为DNA甲基化研究的技术门槛比较高。相比其他人，做了10年分析化学和致癌物鉴定的邓大君在这方面有得天独厚的优势。他们建立了一种新的方法，即变性高效液相色谱法，用以快速定性和定量检测DNA中Cp G岛甲基化，并且连续在国际刊物上发表文章，奠定了邓大君研究团队在国内该领域的学术地位。

医学成果转化之痛

医学科技成果转化是邓大君遇到的最困难、最苦恼的一道坎儿。每每提及这条路上的辛酸，邓大君常常不自觉地流下眼泪。

医学科技成果转化是将医学研究发现转化为现实生产力的过程，是医学科技与经济的结合。长期以来我国医学科技成果转化率较低，是科研管理中存在的难题。“我国在‘十二五’规划中指出，以转化医学为核心，大力提升医学科技水平，强化医药卫生重点学科建设。”邓大君认为，“国家政策是好的，但是有关部门的执行力不够”。

邓大君认为，企业以赢利为目的。由于自主创新投入高、风险大，在可以选择模仿的时候，企业不会选择自主创新。因此，原本对人类来说急需的一些科研成果，由于没有被转化应用而无法造福人类。邓大君感到万分无奈，“国家政策乏力，企业缺乏动力，书生无能为力……我们想尽一切办法，完全超出了一个科学家该做的事……”说着说着，邓大君哽咽起来，停顿几分钟之后，他继续说道，“把我们国家创新体系建立起来不是一朝一夕的事，我们有责任去推动它，和大家一起改变这个局面，我们一定要朝着这个方向努力”。

邓大君时常拿青霉素再发现的例子安慰自己。在致命性细菌感染盛行的年代，青霉素花了十多年时间才走完从发现到临床应用的过程。“我们的研究结果已经出来了，希望能够把它做成产品造福患者，也希望企业赢利。”在推动科研成果实现临床应用方面，邓大君研究团队想尽一切办法，但最终卡在临床试验环节。“本来一些罕见疾病和恶性肿瘤的诊治新产品注册申报有绿色通道。口腔粘膜上皮异型增生的发病人数较少，临床试验病例数应该可以减免。但是谁也不告诉你是否真可以减免，企业因此就没了信心。”邓大君深深感受无力，他认为，国家在这方面需要改革。

相较于中国，欧美国家在科技成果转化方面均是公司的市场化方式运作，不能侵犯他人的专利。因此，企业更倾向于自主创新，他们的医学科技成果转化率也相应较高。邓大君满怀遗憾地向记者说：“真担心到时候专利保护过期了，却还没有实现临床应用。”

心怀他人

邓大君避免把学生当成廉价劳动力。“很多读研的学生一直帮老师干活，毕业后也不明白为什么干这些事情，也不知道自己的研究处于领域中什么样的位置。”他认为，有一部分学生会成才，有的会当医生或老师，每一个人都有适合自己的位置。“招生的时候，如果我发现考生很难适应，就不让他进来。”邓大君说：“学生进来学习，应该学到东西。”而且，邓大君对实验质量有着很高的要求，“我的严格在所内是出了名的，不会发表自己信不过或没价值的文章”。

2012年10月，邓大君主持的国家自然科学基金中日韩A3重大国际合作项目学术讨论会合影

邓大君在国内外都有合作的团队，“首先想到别人，把利益摆平，只要你心里有人家，就会有下一回合作”。在创新人才培养方面，他也有着自己独特的方法。“我会给予研究室内的研究人员一定的自主权，让他们自己探索，一旦有人发现很好的点子，我会鼓励他们自立门户。”这样可以避免团队因兴趣点太多而力量分散。

1993年，邓大君带领他的团队寻找导致人体胃癌的病因。我国沿海地区很多地方是胃癌高发区，这些高发区的渔民经常吃一种自制的鱼露，而这种鱼露里酰胺的含量非常高，当地人亚硝酸盐摄入也多，由此他判断吃鱼露的人胃内能够合成致癌性亚硝酰胺。后来一系列研究证明了他的判断。然而实验的最后一步必须在人体内进行验证，即把鱼露和亚硝酸盐喝下去，看胃内是否真正合成了致癌物MNU。邓大君毫不犹豫地做了第一位人体志愿者。当记者问他为什么甘愿冒险，他回答说，“那种事你不做谁做，明知有危险的东西，你让别人做不道德，但实验又必须在人体内进行，那就只好自己来。”

“能把兴趣爱好当成自己的职业，是我最大的幸福。”邓大君说，一个人，只要认定了方向就一定要坚持走下去，不管外界发生了什么，只要认为自己的方向是对的，那就勇敢走下去，终究会成功。

经过多年的研究，邓大君体会到，政府应该在环境、食品安全以及吸烟等方面加强管理，呼吁全社会参与肿瘤的预防工作，不能仅仅依靠医生和科学家；他还说，每个人应该学会享受过程，放慢节奏。“不要对自己的生活不满，要知足常乐，这样不仅有利于自己的健康，还能促进社会和谐。”