制药用水TOC检测中典型应用问题探析

彭小刚

重庆药友制药有限责任公司 重庆 401121

1 制药用水TOC检测方法的发展历史

1996年，TOC方法被纳入美国药典（USP），与易氧化物测试方法并存，可使用任一方法检测。1998年，USP23中，易氧化物测试方法被删除，纯化水和注射用水只允许使用TOC方法检测有机碳含量。1999年，欧洲药典EP2000版里采用了TOC方法，同年开始生效执行。纯化水检测允许易氧化物测试方法和TOC法并存，任选其一；注射用水检测只允许使用TOC法。

2005年，中国药典2005版附录ⅧR里收录了TOC法，但未在纯化水和注射用水标准项里规定检测TOC值。2010年，中国药典2010版附录ⅧR收录了TOC法，纯化水检测允许易氧化物测试方法和TOC法并存，任选其一；注射用水检测只允许使用TOC法。

2 TOC检测技术介绍

TOC测定基本原理，目前都是使用氧化法将有机物氧化成CO2，进而通过检测器检测CO2含量，从而计算TOC值。

2.1 常用氧化技术

·高温氧化（高温炉丝+O2+Pt催化剂）

·加热（90-130℃）+过硫酸盐氧化

·紫外线（185nm）氧化+过硫酸盐氧化

·紫外线（185nm）氧化+TiO2催化剂

·紫外线（185nm）氧化

2.2 氧化原理

2.3 常用检测技术

·非分散红外检测（NDIR）

·直接电导率检测

·薄膜分离+电导率检测

3 制药用水TOC检测中典型应用问题探析

（1）当前TOC检测技术有哪些，各种技术优缺点是什么，怎样选择合适的分析仪器？

基于TOC测定基本原理，传统氧化方法分为2大类，即高温氧化和湿化学氧化。湿化学氧化又可细分为紫外线氧化、过硫酸盐氧化以及不同组合使用。CO2检测方法主要使用非分散红外检测和电导率检测[1]。各种氧化技术、检测技术的优缺点比较见表1。

对用户来说，如何选择一款合适分析仪器包含但不限于以下考虑：

·水质类型：自来水、废水含TOC值相对高，且有其它离子如Cl-、SO4

2-影响，应优选高温氧化+非分散红外检测技术的分析仪。针对去离子水或高纯水等水质，TOC含量低，其它离子影响小，应优选湿化学氧化+电导率检测技术的分析仪。

·TOC含量：含量较高的优选高温氧化+非分散红外检测技术的分析仪；含量较低的优选湿化学氧化+电导率检测技术的分析仪。

·其它考虑：校准、操作、维护方便性，运行和维护成本，样品测试周期时间，离线或在线检测方式。

（2）中国药典中制药用水TOC限度标准究竟是0．5mg/L还是响应值“rs-rw”？

中国药典2015版第四部“制药用水总有机碳测定法”[2]中rs是系统适用性试验中，含碳0．5mg/L蔗糖对照品溶液响应值，rw是总有机碳检查用水响应值。在药典中，明确规定了供试制药用水的响应值rU应不大于rs-rw值，方认为该水符合药典标准，因此TOC限度标准应是rs-rw更为准确。但在实际应用中，特别是对离线分析来说，系统适用性试验频次较高，通常为每周1次，每次测试rs-rw值并不固定，以此为限度标准操作性不强，故将理论值0．5mg/L作为制药用水限度标准更具操作性。企业可根据rs-rw的长期统计值，采取一定安全限度作为企业内控标准[2]。

（3）制药用水系统中采用了在线TOC监测，可以替代离线实验室检测吗？

在中国药典2015版第四部“制药用水总有机碳测定法”[2]指出：采用经校正过的仪器对水系统进行在线监测或离线实验室测定。在线监测可方便对水的质量进行实时测定并对水系统进行实时流程控制；而离线测定有可能带来许多问题，如样品被采样容器及未受控环境因素污染。由于水的生产是批量进行或连续生产，究竟选择离线或在线测定，应由水的生产条件和具体情况决定。

此外，在国际制药工程协会颁布的《水和蒸汽系统》指南[3]中也指出：在线TOC测量可用于水质的最终质量保证测试，从而免除了定期实验室分析的需要。

由以上阐述可以看出，在线TOC监测是可以替代实验室检测的，且在线监测相对于离线检测更具优势。但是这种替代应满足以下几个条件：

表1 各种氧化技术的分类和优缺点比较

·测试期内，在线TOC仪器应经过校准，且应通过系统适用性试验。尤其应关注仪器校准和系统适用性试验周期，应充分保证仪器的准确度和氧化能力。

·仪器的检测灵敏度应保证检测限≤0．05mg/L。

·所测水质应能真实代表水系统的TOC水平，应保证取样点和取样水质的代表性。

·企业应有明确程序规定在线TOC监测值应用于水质的最终判定。

此外，当用在线TOC检测替代离线检测时，还需考虑仪器发生故障时的备用仪器问题。

（4）制药用水系统中，在线TOC监测位点应安装于哪些位置？

通常制药用水中在线TOC监测位点可安装于：

·进水水质的变化可能污染树脂、反渗透膜等，这些单元进水处可监测TOC。

·活性炭过滤器、反渗透单元的出水可监测TOC，从而对滤料和膜的维护起到预警作用。

·纯化水最终处理单元和多效蒸馏水机出水监测TOC，从而保证合格水进入贮罐。

·贮存/分配系统回路中监测TOC，从而控制不合格水排掉，不再返回贮罐中。

（5）TOC检测可取代微生物和细菌内毒素测试吗？

微生物、细菌内毒素均属于有机物，尽管TOC检测值在一定程度上可指示微生物污染和细菌内毒素污染，这些污染的增加会导致TOC值上升，但是这些污染与TOC水平之间不能建立定量线性关系，故通过TOC检测并不能定量反映水质的微生物水平和细菌内毒素水平，TOC检测不能替代微生物检测和细菌内毒素测试。

（6）系统适用性试验和仪器校准之间有什么关系？

系统适用性试验主要是考察TOC分析仪器的氧化能力是否符合标准，而仪器校准主要是针对检测器等计量功能部件，是保证检测结果准确性的基础。仪器投入使用前，首先要做的是校准，在校准合格基础上才开展系统适用性试验。

（7）系统适用性试验和仪器校准应以什么周期进行？

系统适用性试验、仪器校准周期，取决于仪器采用何种检测技术以及功能部件的稳定性。

由于系统适应性试验主要是考察仪器的氧化能力是否发生变化，基于紫外灯管性能的稳定性（使用寿命通常可达4000小时以上，每天连续使用4小时，则1支紫外灯管通常可使用3年），短期内其氧化能力并不易发生改变。因此，在线TOC分析仪的系统适用性试验每年或半年进行1次是可行的。如果在线TOC监测完全替代实验室检测，为了防止仪器可能出现的不能及时发现的性能故障，此时可将系统适用性试验缩短至每月1次或更短时间[3]。对于离线TOC分析仪的系统适用性试验，通常要求每次测试前进行。对于使用电导率检测器的分析仪，电导率检测器性能稳定，不易漂移，通常校准周期为1年。

总之，无论是在制药用水系统的TOC工程实践中或是TOC检测中，可能会遇到各种应用问题，在分析这些问题原因并寻求解决途径时，需基于需求、风险和仪器原理进行分析并解决问题。