原料药产地变更对药品质量的影响分析

于来蔓

山东齐都药业有限公司 山东淄博 255400

药品质量是指为了满足药品的有效性、安全性、经济性而制定的药品的成分、含量、化学或生物学特性的程度。产品质量是在科学合理的设计基础上，通过所需的材料和生产过程控制管理来实现的。原料药是一种物质或多种物质的混合物，在制药过程中使用时，成为药物的活性成分，只能加工。Api主要用于制备各种制剂，主要包括片剂、注射剂、栓剂、散剂、酊剂、胶囊剂等。空气污染指数影响产品的生命周期，包括产品开发、产品/技术转让、商业生产、市场研究，甚至产品退市。

1 原料药产地变更研究评价的思路

1.1 有合理证明性文件

如果药品生产所用原料药产地发生变化，必须获得药品持证商或生产商所在地区药品主管部门的批准，另外新产地生产出的原料药应获得当地国家食品药品监督管理总局的GMP认证[1]。

1.2 原料药供应商的选择

不同原料药生产企业生产出的药品质量必定存在一定的差距，因此在选择原料药供应商之前，应该对它们生产的原料药质量进行检测、比较，选择质量符合药品生产需求的原料药进行研究。其中一个合理的手段就是进行供应商审计检查，通过对原料药供应商进行审计能够更好的保证原料药供应商的可靠性以及整个生产管理过程的合理有效性。供应商审计应该重点关注以下几个方面：

（1）质量管理系统。

（2）供应商的设备设施。

（3）原料药的生产和管理。

（4）标签系统等。

1.3 全面评估原料药产地变更对药品质量的影响

不同的生产企业必然拥有不同的药品生产工艺和生产设备，

即便使用相同的设备和工艺，其生产过程中使用的中间体、试剂以及工艺参数等也很难完全一致，因此原料药产地发生更改一定会对药品的生产形成不同程度的影响，需要进行仔细、严密的试验对产地变更引起的药品安全性、有效性和质量可控程度进行分析。其中研究工作中，需要重点关注的是原料药产地发生变化后其自身理化性质是否发生改变，例如原料药密度、水分含量、晶型的变化；另外对于缓释制剂、透皮制剂等特殊类型的药物制剂，还应该注意新原料药对药物制剂的适用性。

2 原料药产地变化对药品质量的影响

2.1 对药品杂质控制的影响

2.1.1 原料药杂质的分类和来源

原料药中含有的杂质从性质上进行划分主要可以分为三类，即有机杂质、无机杂质和残留溶剂。其中有机杂质指的是原料药在制备过程中掺入的杂质以及其在生产过程中产生的降解物。残留溶剂指在原料药生产时没有完全使用及挥发的有机化合物。以上杂质类型中的无机杂质和残留溶剂在生产过后储存阶段就很难再引入，因此本文主要对有机杂质进行分析和研究[2]。

2.1.2 原料药中杂质对药品质量的影响

原料药产地发生改变后，药品中的有机杂质也会发生一定的变化，因此是否能够对有机杂质进行合理有效的控制，对药品质量有着重要的影响。一般来说，不同杂质对紫外线和可见光的吸收能力有所不同，且很多外界因素都会对检测结果产生影响，因此当原料药产地发生变化，如果仍然按以前的检测方法进行检测，药品中杂质的分离度较低，很难保证检测的质量，如果单纯的从图谱上观察，可能图谱中显示杂质数量比以前少了，但实际上并不等同于药品的质量比以前的更高了，而是可能存在多个组分没有进行有效的分离。另外，药品中含有杂质的多少还对药品制剂的稳定性和临床使用效果有密切的关系，特别是如果药品中含有基因毒性杂质，甚至会引发患者癌变、畸形和基因突变。因此当原料药产地发生变化后，其内部杂质种类的检测和含量的测定缺乏准确性和专属性，因此导致药品使用该种原料药存在一定的质量风险。

2.1.3 对药品溶出行为的影响

不同原料药企业进行药物合成时，均采用将原料药溶解到适当溶剂中进而通过结晶和沉淀的方法进行提纯，这一操作过程的效果取决于原料药的物理性质，例如原料药的粒度粗细、密度、形态、流动性等。而对于口服固体药物来说，药物的溶出行为受到原料药粒径大小的影响，药物的疗效与药物的吸收度息息相关，如果药物的溶出速度或者释放速度不适宜，就会直接影响其在人体中被吸收的效果，进而影响药物疗效，甚至使人们出现严重不良反应[3]。

3 结语

在进行开发药品的整个环节中，必须要严格对原料药进行有效的选择，并且还要对于其生产工艺以及产地还有是否具有稳定性要实地的进行考察。但是一般在实际的生产过程中，经常会发生原料药变更的情况。主要发生的原因不仅来自于内在，外在也有许多的因素。一般内在原因就是产能以及成本等。企业在决定是否变更时，除了要考虑药品生产制造成本外，更应该充分考虑药品的质量和疗效。如果原料药产地变更可能对药剂质量产生不良影响时，药品生产企业应该技术与原料药供货企业进行沟通，对原料药的质量进行提升，保证药品质量前后一致性。另外，各地不良反应监测中心应该加大对原料药产地发生改变药品的抽查力度，从根本上促进制药企业维护药品的质量。