以G—四链体为靶点的抗肿瘤药物研究进展

邓俊刚 廖露琴 黄贵东

【摘要】G-四链体是由含串联重复鸟嘌呤（GG）的DNA或RNA折叠形成的高级结构，被发现于人类癌细胞，由于癌细胞的分裂非常迅速，并且在端粒上通常存在缺陷，因此四链体结构可能是癌细胞的一种独有的特征，任何针对该结构的癌症治疗方法都将不会伤害到正常的健康细胞。它是目前杭肿瘤药物设计、研究的热点。本文就近年来国内外在该领域的研究做了总结，为新型抗肿瘤药物研究提供参考。

【关键词】G-四链体 抗肿瘤 靶向 综述

目前，铂类抗癌药物是临床治疗肿瘤最重要的化疗药物，用量占临床化疗药物50%以上。然而，铂类金属药物有明显的肾脏毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神经毒性、催吐性及耐药性等毒副作用。近年来，为了克服这些问题，科学家们设计和开发了各种新靶点的药物，并逐渐应用于临床，其中以G-四链体为靶点端粒酶抑制剂的抗肿瘤活性小分子药物成为人们广泛关注的研究热点之一。本文就近年来针对以G-四链体为靶点的抗肿瘤药物研究进行了如下综述。

一、G-四链体是潜力的抗肿瘤药物设计靶点

文献报道，85%-95%的肿瘤细胞中的端粒酶是高表达，而正常细胞的端粒酶的含量则很低或几乎不表达，这使其成为有潜力的药物分子设计靶点。2009年，E.Hblackbnrn、C.W.Creider和J.W.Szostak三位科学家发现了端粒和端粒酶的关系、并且在阐明它们是如何保护染色体等方面的研究作出了巨大的贡献，获得了当年的诺贝尔生理学或医学奖。自G-四链体或以G-四链体DNA为靶点的端粒酶抑制剂成为抗肿瘤药物设计和筛选的重要靶标之后，科学家们随后也报道了具有较好体内/外抗肿瘤及端粒酶活性的化合物。

二、G-四链体开展抗癌药物研究的主要靶点

目前，基于以G-四链体的抗癌药物靶点有三大类：以端粒末端的G-四链体DNA：该段DNA有TRF1、TRF2、53BP1、TOP1等主要调控因子，它们负责端粒末端DNA的保护、维持细胞或组织中端粒的长度，保证细胞或组织的正常生长；反之，如果破坏端粒末端的DNA，使其形成G-四链体，从而引起端粒损伤，肿瘤细胞的端粒延伸受阻，同时端粒酶被抑制，最终引起肿瘤细胞的凋亡。RNA中的G-四链体：近年来，科学家们发现阻断了RNA的翻译，可以抑制G-四链体区域相关靶点的蛋白功能表达，甚至引起功能蛋白或基因的功能丧失，这是目前以G-四链体为靶点的抗癌药物设计策略之

三、以G-四链体为靶点的活性配体及配合物的研究进展

（一）以端粒G-四链体为靶点的活性配体

自从G-四链体被发现以来，人们不断地设计并合成了多种以端粒G-四链体为靶点的活性小分子配体，主要包括以下类型的化合物：酚酸配体分子、吖啶衍生物、蒽醌类衍生物、溴乙啶衍生物、二萘苯及蔡酞亚胺类化合物、端粒抑素、异喹啉类生物碱、二氮杂菲类衍生物等。它们的共同特点是：拥有平面芳香大共轭体系且带有正电荷，能够与四链体通过π-π堆积和静电作用结合。然而，提高化合物与G-四链体的沟区和loop区，是设计化合物靶向性、特异性识别G-四链体的另一个原则；如Randazzo课题组合成的类香豆素、色酮衍生物，就是采用沟槽结合来稳定G-四链体，并起到很好的抑制端粒酶的作用，是一种良好的的香豆素端粒抑制剂。总之，提高活性配体靶向于G-四链体的方法主要有：（1）侧链和/或糖基引入，增强活性小分子配体与G-四链体的氢键，（2）扩大活性小分子配体的芳香平面（减小与双链DNA的作用），（3）增加支链、增强活性小分子配体与G-四链体的沟区和loop区的结合力。

（二）以c-myc和bcl-2等癌基因G-四链体为靶点的活性配体

目前，以c-myc和bcl-2等区域中的G-四链体为靶点的有：喹诺酮类衍生物、喹琳类衍生物、吲哚并喹啉衍生物和叶藤碱。其中SYUTQ-05通过抑制c-myc基因启动子区G-四链体来抑制端粒酶活性，最终诱导癌细胞凋亡，是一种有应用前景的活性化合物。

（三）以G-四链体为靶点的铂配合物的研究进展

顺铂、卡铂等铂类配合物作为临床应用最为广泛的金属抗癌药物，在设计和开发新型抗肿瘤药物方面备受关注，特别是铂靶向于G-四链体的抗肿瘤活性配体的设计和研究吸引了众多科学家的兴趣。文献所报道的大部分铂配合物通过π-π堆积作用、插入作用和柔性侧链的铂类配合物与沟区和loop区的堆积作用。目前的研究主要有：①三联吡啶类铂配合物；②菲啰啉类铂配合物；③铂类配合物插入剂；④2-芳基咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉和Salphen类铂配合物；⑤超分子铂配合物。毛宗万教授课题组合成了2个喹啉桥连超分子铂配合物27类似的配合物；⑥中药活性成分氧化异阿朴菲生物碱铂配合物。

（四）以G-四链体为靶点的活性配体研究中存在的主要问题

铂配合物抗肿瘤活性小分子配体选择性不够好、稳定能力和结合力弱，均有待改进和优化。G-四链体的种类、结构、形态的多样性，单一的铂配合物难以特异性结合G-四链体，有待提高。活性小分子间的作用方式主要有尾部堆积、嵌插作用和沟槽结合作用，其他作用机制还不完全清楚，有待深入研究。

四、展望

从顺铂应用于临床的癌症治疗以来，各种靶向性的铂类配合物陆陆续的被合成出来，然而，仅有30个左右的铂配合物进入临床研究中，其中，有20个铂配合物因毒副作用大、抗癌效果差等因素而告别临床的应用。但是，DNA损伤机制是铂类抗癌药物具有的独特性，加上铂配合物具有多种几何构型、氧化态和配位数，使它具有广阔的设计空间和开发利用价值。如何设计和得到高效、低毒和选择性强的抗肿瘤药物是今后研究的热点，而以G-四链体为靶点的抗肿瘤药物研究具有很好的发展前景。

參考文献：

[1]陈勇，赵传奇，曲晓刚.人类端粒DNA的分子识别及其作用机制探讨[J].中国科学：化学，2012，（12）.