功能磁共振成像在开角型青光眼研究中应用

郑亚洁+潘英姿

[摘 要] 青光眼是全球第一大不可逆致盲性眼病。 原发性开角型青光眼神经损伤累及视觉通路的中枢神经元，利用功能磁共振技术评估视神经损伤是一种新型无创技术。用于原发性开角型青光眼研究的功能磁共振成像技术主要包括：血氧水平依赖的功能性磁共振成像、弥散张量成像、磁共振波谱法。本文就其在原发性开角型青光眼研究中应用进展进行综述。

[关键词] 原发性开角型青光眼；功能磁共振成像；血氧水平依赖的功能性磁共振成像；弥散张量成像；磁共振波谱法

中图分类号：R775，R445 文献标识码：A 文章编号：2055-5200（2014）01-022-05

Doi：10.11876/mimt201401006

Application of fMRI in the study of primary open angle glaucoma ZHENG Ya-jie，PAN Ying-zi. （Department of Ophthalmology， Peking University First Hospital，Beijing 100034）

[Abstract] Glaucoma is one of the leading causes of irreversible blindness worldwide. Primary open angle glaucoma is considered to be a neurodegenerative disease that affects central nervous system of the visual pathway. functional magnetic resonance imaging（fMRI） technologies provide a new and noninvasive device in assessing the injury of optic nerve. Now there are some kinds of method used in primary open angle glaucoma（POAG）：blood oxygen level dependent fMRI （BOLD-fMRI）、Diffusion Tensor Imaging （DTI）、Magnetic Resonance Spectroscopy， （MRS）。their application progress in POAG were summarized in this paper.

[Key words] Primary open angle glaucoma； functional magnetic resonance imaging； DTI；BOLDfMRI；MRS

青光眼是全球第一大不可逆致盲性眼病，在一项新加坡华人中进行的调查表明，60 岁以上的老人青光眼发病率为4.8%[1]。其中原发性开角型青光眼（Primary open angle glaucoma， POAG）的房角始终是开放的，通常进展缓慢，许多患者觉察不出自己的变化，也无任何警告症状，被称作视野“不易察觉的小偷”。除体检发现外，往往到了病变晚期，或因其他眼病才来就诊。据统计估计，2010年世界范围40岁以上人群原发性开角型青光眼发病占整个原发性青光眼的比例约73.96%[2]。其发病机制不明，主要包括视神经灌注压降低导致缺血缺氧性神经损伤，小梁网功能障碍导致房水排出受阻，神经调节功能异常或血管通透性增加引起的房水生成增多等众多因素。

近年来，随着对于青光眼研究的不断深入，一些新的发现对传统的青光眼发病机制提出了挑战，动物实验研究发现， 外侧膝状体神经元的萎缩要早于视神经纤维的丢失[3]轴索末梢损伤可先于视网膜RGC损伤， 且轴浆运输障碍早于轴索结构的改变[4]。人们逐渐认识到青光眼并不仅仅是一种眼部疾病，青光眼性神经损害可能包括视觉皮层在内的整个视觉通路[5]。其跨突触神经变性累及视觉通路的中枢神经元，具体包括外侧膝状体神经元的萎缩丢失[6]、神经元密度的减小[7]，外侧膝状体神经元树突的复杂性和长度均下降[8]，外侧膝状体和视皮质存在明显星型胶质细胞及小胶质细胞的激活[9]，外侧膝状体萎缩[7， 10， 11]，视皮质的细胞色素氧化酶的代谢活性明显下降[12]。有研究证实视觉皮层的变化与视功能损伤有关[13]，与视野负相关[14-15]。

功能性磁共振成像技术（functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）是近年来发展的一种新的磁共振技术， 不但可以无创地测量白质纤维结构，还可以评价灰质功能、评价视觉通路、测量后膝状体纤维轴索密度。它使临床磁共振成像从单一的形态学研究进入了形态与功能相结合的领域。其作为无创的影像学设备，被越来越多地运用于青光眼发病机制的探索中，是目前研究临床脑疾病最重要的技术之一。近年来，fMRI技术在实验设计、影像采集、和数据处理等方面的发展日新月异。涌现出弥散张量影像（DTI）、功能磁共振波谱（fMRS）、血氧水平依赖的功能性磁共振成像（BOLD-fMRI）等多种新的技术。其中DTI及BOLD成为用于开角型青光眼研究的主要手段。本文将对fMRI在POAG研究中的进展进行叙述。

1 血氧水平依赖功能磁共振成像（BOLDfMRI）

BOLD-fMRI是目前使用最广泛的fMRI 方法，此技术利用体内去氧血红蛋白作为内源性的对比剂进行成像。在血液中，脱氧血红蛋白带有顺磁性，会引起周围磁场的畸变（不均匀效果增强）。当脑激活时，局部脑组织血流和血氧消耗增加的比例不同， 静脉中血流量增加明显超过氧耗量的增加， 这种差异导致脑激活区的静脉血氧合血红蛋白增加， 脱氧血红蛋白比例相对减少，磁场均匀度好，引起T2*延长，因此在T2*WI上，此局部区域相对于静息状态信号增强。BOLD-fMRI因其具有很高的安全性和实用性，已被广泛用于脑功能和心理学方面的研究[16- 17]

对青光眼的BOLD研究发现，POAG患者初级视皮层的BOLD信号下降[18-19]，并且与视敏度、视野检测双眼PSD差值[19]、视网膜神经纤维厚度具有相关性[14]；视皮质信号下降可能与POAG患者慢性病程所导致的视皮质萎缩，局部血流下降，体积减少有关，同时增生的角质细胞可能会扰乱血管代偿，导致BOLD信号下降；研究还发现POAG患者外侧膝状体区神经活动下降，BOLD信号下降。

2007年，Duncan等[20-21]对6例单眼POAG患者进行BOLD-fMRI研究。发现POAG患者双眼视敏度相差越大，双侧V1区的BOLD信号的差异也越大；且BOLD信号的波幅值与视野检测双眼PSD差值、视网膜神经纤维厚度、平均高度轮廓线均相关。

我国学者王宁利等[22]也进行了相关研究 ，对6例青光眼患者进行视觉功能刺激及BOLD-fMRI扫描，结果发现BOLD信号与视野检测PSD结果呈负相关。他们认为，视皮质BOLD信号的下降可能与POAG患者慢性病程所导致的视皮质萎缩，局部血流下降，体积减少有关。同时，增生的胶质细胞可能会扰乱血管代偿，导致BOLD下降。

上述结果表明，BOLD可用于研究青光眼全视路功能损害，能直接检测神经退行性变化，特别是能对活体视路的神经功能活动区进行检测，检测出青光眼特异的神经退行性改变， 为青光眼的活体研究方法提供新思路。

2 弥散张量成像（DTI）

DTI是目前唯一能在活体观察脑白质纤维走行及形态结构的无创性检查技术。它利用组织水分子弥散的各向异性来探测组织微观结构。脑白质的各向异性是由于平行走行的髓鞘轴索纤维所致，脑白质弥散在平行神经纤维方向最大，即弥散各向异性比值（Fractional Anisotropy，FA）最大，接近于1。这一特性用彩色标记可反映脑白质的空间方向性，即弥散最快的方向指示纤维走行的方向。DTI对于神经科学是一个新的突破，使得研究者得以了解活体的神经纤维走行，这不仅有助于深入了解人脑纤维的结构，而且在临床上有很大的价值，被认为是评价疾病的神经病理学改变的敏感方法[23-24]，成为近期脑功能成像技术研究的最新热点之一。

DTI常用的各向异性参数包括FA、RA 和VR值，其中FA 值最常用，FA 值高提示该部位白质纤维的完整性好。Garaci 等[25]将l6例青光眼患者根据视野损害程度分为6级， 并使用高场MRI进行DTI检查。与正常对照组相比，青光眼患者的视放射和视神经纤维的MD值明显升高，FA 值明显降低。视神经纤维的平均MD 值与青光眼分期呈正相关（r=0.8087，P<0.0001）。视神经的平均FA 值与青光眼分期呈负相关（r=- 0.7464，P<0.0001）。还得出相关理论：FA值的降低比MD值的升高对于青光眼视神经损害的评估更具有可靠性。这一假说与之前 Khong 等[26]提出的理论相一致，即在评估神经退变时，FA 值这类量化白质纤维各项异向程度的值较MD 值这类描述水分子弥散强度变化的值更加敏感。

Zikou AK[27]利用DTI技术观察18例POAG患者及18例正常人的脑损害，结果显示POAG患者下方额枕叶纤维束、壳核、尾状核、前部和后部丘脑辐射、内囊前后肢等部分脑区存在明显FA值的降低，而这些脑区是与立体视觉功能或者视觉记忆功能存在密切联系，提示青光眼神经变性累及与视功能相关的其它脑区或核团。

Engdhom T等[28-29] 对50例青光眼及50例正常对照者行DTI检查，发现44%的青光眼患者视放射体积明显减小，并且与青光眼视神经萎缩程度分级相关，其为半自动分割的定量分析，可能会遗漏部分视放射组织。El-Rafei A等[30]使用基于体素的DTI形态学分析法，也发现了青光眼视放射的纤维变性。

2007年，Hui ES等[31]首次利用7.0T-MR进行高眼压大鼠视神经变性的DTI研究，发现高眼压鼠视神经FA值较正常明显降低，MD值明显升高，并且与节细胞轴突数目下降的组织学检查结果相关。在另一项青光眼鼠模型中[32]，DTI技术可在测到的视网膜神经节细胞组织学变化之前，活体发现节细胞轴突的DTI弥散参数的改变。青光眼患者在发生视野损害时，己有50-60%视网膜祌经节细胞丢失[33， 34]。而节细胞的变性还要早于节细胞的丢失[35]。

DTI技术可精确定位视路各个部分纤维微小的形态及功能损害，明确POAG视路神经纤维损害的时间窗口及进展特点，不但为临床青光眼的早期诊断提供帮助，也为视神经保护药物的应用提供依据和评估方法。

3 磁共振波谱（MRS）

磁共振波谱（MRS）是医学影像学近年来发展的新的检查手段，作为一种无创伤性研究活体器官组织代谢、生化变化及化合物定量分析的方法，随着MRI、MRS装置不断改进，软件开发及临床研究的不断深入，人们通过MRS对各种疾病的生化代谢的认识将不断提高，为临床的诊断、鉴别、分期、治疗和预后提供更多有重要价值的信息。MRS能够检测和量化大脑中的某些生化化合物， 如： N2乙酰天门冬氨酸， 肌酸， 胆碱， 脂质[36]。N2乙酰天门冬氨酸浓度的降低已经作为神经元丢失和功能失调的指示物[37]。

在对高眼压大鼠视皮层的MRS研究中发现，视皮质中胆碱含量显著降低，谷氨酸盐含量明显升高，提示胆碱和谷氨酸盐MRS含量的测定可能为青光眼的临床观察提供一个生物标记[38]。

Boucard等[39]应用MRS比较青光眼患者， 黄斑变性患者和正常人的枕叶脑组织烟酰胺、肌酸、胆碱的含量， 结果并未发现3组有明显的差异。上述研究未能检测出青光眼脑组织代谢产物的改变，考虑可能与样本量小或代谢变化太小无法检测出显著改变有关。

这些结果表明， 青光眼进展可能伴随着视皮质中胆碱复合物的代谢变化， 这或许与青光眼视路中类胆碱能系统机能失调这一病理生理机制相关。MRS是研究活体青光眼代谢变化一个潜在的工具，但目前可能由于光谱分辨率磁场强度低， 或代谢物敏感性低，难以检测出青光眼患者的代谢改变，其临床应用仍存在局限性。

4 展望

与其它研究方法相比，fMRI在POAG的中枢神经研究方面有明显的优越性。多焦视野激发电位（multifocal visual evoked potientials， mfVEP）不能在脑功能区准确定位，而且周边有效空间分辨率低。Werring 等[40]认为fMRI在评价视觉通路功能上较视觉电生理和常规MRI更敏感。正电子发射体层摄影（positron emissiontomography ， PET） 、单光子发射计算体层摄影 （single photon emission computedtomography，SPECT）由于使用放射性同位素，为有创操作，重复监测青光眼不实际，且空间分辨率低。fMRI无创性、活体成像，具有信噪比相对较高、空间分辨率好等优点，把单一形态学研究推向功能研究的新高度，可重复性较好、可操作性较强，可量化神经变性，有望测量人类活体青光眼视路上各级水平的神经活动状态，填补解剖学、电生理学方法上的不足。

fMRI在探索POAG发病机制的同时，有望促进发现POAG新的治疗方向。随着研究的深入，目前fMRI的活体研究已证实POAG视神经、视放射、视皮质均存在形态及功能损害，并且与青光眼病情严重程度呈现一定相关性，提示中枢神经系统损害在POAG的发病过程中起着一定的作用。此外，杏仁核＼蓝斑核等多个颅内核团被发现与眼压变化和调节有关[41-43]。所以，目前仅仅局部应用降低眼压药物对POAG进行治疗，是不完善的，已有研究指出应用脑源性营养因子比单用降眼压药物能更明显促进神经纤维细胞成活和功能水平的提高[44]。随着磁共振技术的广泛应用及不断进展， fMRI 快速扫描系列如 EPI 可以在较短时间内获取全部脑功能数据，时间分辨率明显提高。该技术与 MEG 联合，还可望达到实时检测脑激活区的信号，提高时间分辨率[45]，更高场强磁共振扫描仪的应用及数据分析方法的进步，也将为POAG的诊断和临床观察提供敏感有效的指标，推进对POAG中枢损伤机制的了解，探寻新的治疗靶点。

然而，fMRI在POAG的研究中尚存不足。fMRI扫描时间相对较长，老年患者配合欠佳，头动、眼动等易影响图像质量。后期数据处理过程复杂，存在主观因素影响，易产生误差。老年患者脑血管疾病、老年痴呆、药物服用等情况都有可能影响实验结果。且目前fMRI用于POAG的研究处于初级阶段，有待更多大样本多中心的研究论证其在POAG研究中的作用。

参 考 文 献

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