中国脑科学家参与“人类生命周期脑图表”攻关

邢晓凤

2022年4月21日，国际顶级科学期刊Nature发布了跨越整个人类生命周期的脑图表，并以网站头条的形式公布了这一人脑毕生发展里程碑研究。这是一项由剑桥大学和宾夕法尼亚大学共同发起、长达三年的国际大型脑科学攻关，来自全球200多个研究单位的科研人员受邀参与，组成了“国际人脑图表联盟”，基于世界卫生组织推荐的标准化生长图表统计建模方法，建立了首个人类毕生发展的常模脑图表，揭示出人脑毕生发展的里程碑。虽然之前世界卫生组织和世界各国卫生部门，已经发布各类生长图表（如身高、体重、头围）来衡量儿童的生长发育，但缺乏用于量化大脑成熟与老化的参考图表。

中国脑科学家参与国际大型开放式脑科学项目攻关

面向“构建人类生命周期脑图表”这一全球化战略需求和科学挑战，联盟采用了团队化、分布式、开放协同的创新研究范式，通过集聚以往几十年来的100多项脑成像研究资源，建立了来自101457名志愿者共123984次磁共振脑扫描影像的大数据，这些志愿者的年龄覆盖了从16孕周到100岁的人类生命周期。

北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室左西年团队和西南大学心理学部邱江团队受邀参与了这一国际大型开放脑科学项目，基于“中国彩巢计划（CCNP）”“3R可重复性脑联盟（3R-BRAIN）”“西南纵向多模态脑成像数据库（SLIM）”“西南成年毕生发展数据库（SALD）”的长期积累，完成了2000余次6—85岁中国志愿者脑成像的形态测量指标的分析、提取和共享，并就联盟脑图表的统计建模做出了前瞻贡献。针对这一全球化大科学工程，Nature专门刊出编者按“是时候认可开放数据作者，对数据共享和贡献进行科学评价和公平认可了”。

对个体脑组织测量样本进行脑图表模型拟合，界定人脑全生命周期发展里程碑

联盟首先对个体脑组织，包括皮层灰质总体积、白质总体积、皮层下灰质总体积和脑脊液总体积等的测量样本进行了脑图表模型拟合，界定了人脑全生命周期发展的众多里程碑：皮层灰质总体积从妊娠中期开始快速增长，在5.9岁达到峰值，随后呈近线性下降;白质总体积也从妊娠中期到幼儿期迅速增加，但峰值年龄为28.7岁，在50岁后白质总体积呈加速下降;皮层下灰质总体积则表现为介乎皮层灰质总体积和白质总体积的中间生长模式，在青春期14.4岁达到峰值;脑脊液总体积在2岁前呈增长趋势，随后平稳保持到30岁前，然后自60岁起呈现缓慢线性增长;从个体差异角度，皮层灰质总体积个体差异早期逐渐增加，在4岁时达到峰值，而皮层下灰质总体积的变异性则在青春期晚期达到峰值，白质总体积在40岁左右个体间变异最大;人脑皮层总面积与大脑总体积表现出类似的生命周期发展轨迹，两者均在11—12岁时达到峰值;相比之下，皮层厚度则在1.7岁时就达到峰值。

由此可见，只有皮层灰质总体积发展的峰值里程碑是青春期开始前，皮层下灰质总体积的峰值里程碑则在青春期中期，而白质总体积发展的峰值里程碑是青年期;皮层灰质总体积、皮层下灰质总体积和白质总体积的增长率均在婴幼儿期达到峰值，而大脑总体积的增长速度大约在7个月时达到峰值;大脑总体积和皮层下灰质总体积的两个主要里程碑（大小及速率峰值）与新生儿早期和青少年时期的身高和体重变化速度高峰相吻合;平均皮层厚度的峰值速度甚至更早，大约在妊娠中期;从出生后第一个月到三岁左右，皮层灰质总体积与白质总体积比例优势逐渐从白质总体积为主变换为皮层灰质总体积为主，这一比例的分化反映出底层微观的髓鞘形成或突触增长，与脑代谢的动态变化（0—3月龄）、静息代谢率（最小7月龄，最大4.2岁）、运动能力获得和其他早期儿科里程碑的典型时期，以及大脑总体积最快生长发育时期相重合。

检验标准化脑图表应用效果，揭示三大类脑疾病类型

联盟进一步提高脑图表建模分析精度。发现不同脑区的神经发育里程碑存在明显差别，与5.9岁时皮层灰质总体积达到峰值相比，34个皮层区域的灰质体积达到峰值的年龄变化很大，从2岁到10岁不等（最大8岁的差别与左西年团队以往功能研究相吻合），初级感觉区域最早，而额颞联合皮层区域较晚;总体而言，成熟较早的腹侧—尾侧区域皮层的体积峰后下降速度较快，而成熟较晚的背侧—喙侧皮层的体积峰后下降速度较慢;这种里程碑的空间分布格局再现了人脑结构功能“基础感知—高阶联合”“或单模—跨模”皮层等级组织梯度。

联盟检验标准化脑图表应用效果。据此对临床个体化百分位数的脑影像大数据聚类，揭示出三大类（神经退行性疾病、情绪/焦虑、神经发育障碍）脑疾病类型，并展示了它们之间共享和独特机制。跨越整个生命周期中的不同阶段，无论诊断类别如何，病例的个体化百分位数始终大于对照组。最大化差异发生在成年晚期以及青春期，成年晚期个体罹患痴呆的风险增加，而青春期则是精神疾病高发病期。全脑组织的平均百分位数与早产的两项指标相关，胎龄和出生体重越大，平均百分位数越高。双生子效度检验表明，大脑表型百分位数能够检测到更明显的遗传基础。总之，基于大脑图表所得百分位常模可检测到病例—对照组间差异以及遗传因素，以及早产等因素的长期影响。

联盟验证了人脑图表的可重复性和推广力。在多个重测数据集中发现，样本外百分位数是高度可靠的，并且对图像处理工具的变化非常鲁棒（Robust，健壮和强壮之意）。分析表明，一个扫描样本量大于100的研究，足以穩定和无偏地估计样本外百分位数，这一样本量的需求说明，为保证研究的可重复性，加持常模脑图表的信息将会大幅度降低研究对于样本量的需求，这与近期的一项无常模信息加持的研究显示需要上千的样本量，形成了鲜明对比。

相信未来，随着越来越多高质量、多样化的脑成像数据积累、越来越多高时空精度多模态神经影像表型的增加，以及开放式大团队科学研究实践的不断推进和普及，人类生命周期脑图表将被不断迭代更新。