ZAK的研究进展

方峰

[摘 要] ZAK是一种蛋白激酶，属于混合谱系激酶（Mitogen-activated Protein Kinase Kinase Kinases，MAPKKKs）家族，功能上属于丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase kinases，MAPKKKs）。ZAK在肿瘤的发生发展中扮演着重要的角色，且与心肌肥大和细胞周期相关。文章对ZAK的结构功能、ZAK与肿瘤、心肌肥大和细胞周期的关系逐一综述。

[关键词] ZAK;MLK;MAPK

[作者简介] 方 峰（1986—），女，河南南阳人，医学硕士，洛阳职业技术学院解生教研室助教，主要从事人体解剖学教学与研究。

[中图分类号] G718    [文献标识码] A    [文章编号] 1674-9324（2020）25-0371-02     [收稿日期] 2020-02-05

一、ZAK的结构

Chu等人在2000年首次克隆出了ZAK基因[1]。ZAK蛋白有两种剪接亚型，即ZAK-α和ZAK-β。ZAK也称ZAK-α或MLTK-α（MLK-like MAP Triple Kinase-α），它的cDNA含有2456bp，编码的蛋白质由80个氨基酸组成，其蛋白的分子量约为91kDa。ZAK-β为ZAK-α的剪接变异体。ZAK-β也称MLTK-β（MLK-like Mitogen-activated-protein Triple Kinase-β）或MRK-β（MLK-related Kinase-β），ZAK-β的cDNA有1367bp，编码蛋白质的分子量约为51kDa。ZAK蛋白的结构中有一个激酶催化结构域（Kinase Catalytic Domain），一个亮氨酸拉链结构域（Leucine-zipper Domain）和一个不育基序结构域（Sterile-alpha Motif，SAM）。从氨基末端到羧基末端依次为激酶催化结构域亮氨酸拉链结构域SAM。从氨基末端到亮氨酸拉链，ZAK-β和ZAK-α的结构是相同的，从亮氨酸拉链之后，ZAK-β的亮氨酸拉链发散并终止，因此，ZAK-β的结构中缺少一个SAM[2，3]。

二、ZAK的功能

混合谱系激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的一种，功能上属于丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶，可诱导丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK）的级联反应。基于MLKs催化结构域内域的次序和序列的相似性，将MLKs分为三个亚组：MLKs、DLKs（the Dual-leucine-zipper-bearing Kinases）和ZAKs亚组。MLKs的功能属于MAPKKKs，可活化c-Jun N端激酶（c-jun N-terminal or Stress-activated Protein Kinases，JNK）/脅迫激活的蛋白激酶（Stress-activated Protein Kinase，SAPK）和P38MAPK信号通路。在哺乳动物的细胞中，MLKs参与细胞凋亡的控制，且是许多神经性病变疾病潜在的药物靶点。MLK2，MLK3或DLK在PC12大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤分化细胞中的高表达可诱导细胞的凋亡[4]。在NIH-3T3小鼠成纤维细胞中，野生型的MLK3的高表达可诱导细胞的转化和锚定非依赖性生长[5]。对HCT15结肠癌细胞进行MLK3 RNA干扰，细胞的增殖明显减弱[6]。MLK3是转化生长因子β1（Transforming Growth Factor β1，TGF-β1）诱导Hep3B肝癌细胞凋亡信号转导的介导者[7]。

ZAK蛋白激酶是MLKs家族的成员之一，功能上属于MAP3K。ZAK可在人体的心脏、胎盘、肝、肺和胰腺组织中表达，但在心脏中的表达最丰富。[8]ZAK是应激激活信号转导级联反应中的一个组成部分，与细胞凋亡、细胞周期和肿瘤细胞的转化等癌症相关的途径相关。在哺乳动物的细胞中，ZAK基因的表达能够特异性地激活JNK/SAPK和NF-κβ信号通路。ZAK也能够激活MKK7，MKK7为JNK/SAPK的活化剂。ZAK-α参与组蛋白的磷酸化[9]和肌动蛋白应力纤维的分裂[ 10 ]。

三、ZAK与肿瘤

ZAK-α的高表达有效地诱导JB6C141皮肤表皮细胞的增殖和转化[ 11 ]。在Hep3B肝癌细胞系中，ZAK的高表达诱导细胞的凋亡。而在大鼠胚胎成纤维细胞中，ZAK的高表达则抑制细胞的增殖[ 12 ]。在小鼠成纤维细胞中，ZAK的高表达通过活化JNK/SAPK信号通路，抑制细胞的增殖。在肺癌细胞中，ZAK以抑癌基因的角色抑制肺癌细胞的增殖[ 13 ]。ZAK-α的高表达诱导一些与癌症相关的信号通路基因的激活，如转录因子激活蛋白1（Transcription Activator Protein，AP-1）和NF-κβ。Liu[ 14 ]等人的研究表明：在胃部肿瘤组织和胃癌细胞系中，MLTK-α蛋白的表达量较正常组织和细胞中的表达量高，MLTK-α在胃癌中具有致癌性。在肝癌组织中，ZAK mRNA的水平下调，且ZAK的表达水平与组织中的URHC（Up-regulate in Hepatocellular Carcinoma）呈负相关。URHC为一种新型的长链非编码RNA（Long Non-coding RNA，LncRNA），在人肝癌细胞中，URHC下调ZAK的mRNA和蛋白的表达，且ZAK参与URHC介导的细胞增殖和凋亡。

四、ZAK与心肌肥大

心肌肥大是指心肌细胞体积增大，直径增宽或长度增加及肌节数量的增多。心肌肥大是肥大刺激诱导核内基因异常表达的结果，细胞内信号转导通路是肥大刺激与核内基因转录活化的偶联环节。MKK7在新生儿的心肌细胞中能引起特征性的肥大[ 15 ]。ZAK也可以激活MKK7，MKK7是JNK/SAPK的活化剂。ZAK在H9c2心肌母细胞中的表达，能引起心肌细胞的特征性肥大（细胞尺寸的增大、肌节的增多，提升心房利钠因子基因的表达），此过程不受到细胞周期的调节，但与p21相关。此外，ZAK在心肌细胞中调节心房利钠因子（ANF）的表达。在培养的心肌成肌细胞中，TGF-β（Transforming Growth Factor-β）通过ZAK诱导ANF的表达和细胞的肥厚生长。因此，ZAK参与调节心肌肥大的信号转导。

五、ZAK與细胞周期

ZAK和ZZaPK（Ainc Finger and ZAK Associated Protein with KRAB Domain）相互作用对细胞周期产生影响。ZAK和ZZaPK相互作用，刺激表达ZAK的细胞再次进入细胞周期，也可阻滞细胞的增殖，这种细胞的增殖是由ZAK降低周期蛋白E的表达水平引起的。ZZaPK通过调节E2F的表达和周期蛋白E∕CD2的活性阻碍ZAK诱导的细胞周期的停滞。

六、展望

对ZAK的研究是近几年发展迅速的研究领域，但处于起始阶段。许多生命过程都受到ZAK的影响，如细胞周期、细胞的凋亡与增殖。但ZAK的具体功能有待深入研究。随着对ZAK研究的深入，必将为某些疾病的诊断与治疗提供新的思路和选择机会。

参考文献

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Abstract：ZAK （Sterile Alpha Motif and Leucine Zipper Containing Kinase） is a protein kinase that belongs to the Mixed Lineage Kinase （MLK） family and functionally belongs to Mitogen-activated Protein Kinase Kinases Kinases （MAPKKKs）.ZAK plays an important role in tumor development and is related to myocardial hypertrophy and cell cycle.This article reviews the structure and function of ZAK，the relationship between ZAK and tumor，and the relationship between myocardial hypertrophy and cell cycle.

Key words：ZAK;MLK;MAPK