注射用盐酸吉西他滨冻干工艺优化条件研究

【摘要】为研究盐酸吉西他滨冻干工艺，考察吉西他滨的低共熔点、预冻温度、冻干条件以选出最优的工艺处方。以冻干制品中的性状、水分、含量和有关物质为考察指标，确定最佳冻干工艺。

【关键词盐酸吉西他滨  优化条件  冻干工艺

【中图分类号】G642.0 【文献标识码】A 【文章编号】2095-3089（2020）15-0249-01

吉西他滨（ Gemcitabine） 是一种嘧啶核苷类似物，属于抗代谢类抗癌药。它主要作用于 DNA 合成期，即 S 期，在一定的条件下，可阻止 G1 期向 S 期进展[1]。

冷冻干燥是一个稳定化的干燥过程。在该过程中，先在低温下冻结药品溶液形成一定的结构，接着在真空条件下进行升华和干燥以除去冰晶，升华结束后进行解析干燥以除去部分结合水的方法[2]。本文通过对盐酸吉西他滨冻干工艺条件的研究，考察吉西他滨的低共熔点、预冻温度、冻干条件以选出最优的工艺处方。

美国FDA网站上注射用盐酸吉西他滨的说明书，对其处方组成介绍如下：每支含200mg盐酸吉西他滨（以游离碱表示）、甘露醇200mg和醋酸钠12.5mg，为无菌冻干粉末。可加入盐酸或氢氧化钠以调节pH。参照对照药品的说明书并结合生产要求，本品选用甘露醇作为赋形剂，醋酸钠作为缓冲剂，盐酸作为pH值调节剂，药用炭作为吸附剂，注射用水作为溶剂，规格为0.2g（以C9H11F2N3O4计）。灌装溶液浓度的确定：根据原辅料性质，盐酸吉西他滨在水中溶解，甘露醇在水中易溶，参照国外内上市制剂所选西林瓶内冻干成品的体积以及说明书中溶液的配制方法（规格0.2g，每瓶药品至少用5ml的0.9%氯化钠注射液溶解），确定本品溶液灌装浓度为20mg/ml，即需要注射用水10ml溶配。灌装溶液浓度太高（>30%）或冻结块的厚度太大（>30mm），可能影响产品外观以及成品水分控制。灌装溶液厚度，一般在10～15mm。我们选用中性硼硅玻璃管制注射剂瓶作为包装容器，规格为20ml。通过以上研究并根据本品规格，可以确定本品赋形剂用量约在2.0%（W/V），在此基础上进行详细的处方研究。

1.低共熔点的测定

经电阻法测定，盐酸吉西他滨的低共熔点为-16.5℃。

2.预冻温度的确定

根据盐酸吉西他滨的共熔点及生产经验，我们设定如下三个预冻温度进行预冻3个小时，比较预冻后的结果。

根据试验结果，本品在-40℃预冻3个小时尚未冻实，    -45℃和-50℃预冻3个小时均可冻实，满足生产条件。为降低能耗，减少生产成本，我们选择-45℃预冻3小时作为本品的预冻条件。

3.冻干条件的考察

冷冻干燥包括预冻期、低温升华期和升温再干燥期3个阶段，前期已研究预冻温度，着重研究低温升华期及升温再干燥温度。设计3个冻干工艺分别试制样品，以冻干制品中的性状、水分、含量和有关物质为考察指标，确定最佳冻干工艺。

4.结论

由上述结果可知，三个冻干工艺相比较，从产品性状、水分等指标来看，冻干工艺3都优于其他两个，且质量参数与国内外上市品一致，故确定冻干工艺3为本品最终冻干工艺。

通过以上实验结果，确定出最优工艺过程：

在四口瓶中加入注射用水5L，加入盐酸吉西他滨适量（以C9H11F2N3O4·HCl计113.6g）、甘露醇适量（以C6H14O6计100g）、醋酸钠适量（以C2H3NaO2计6.20g），40～50℃搅拌15分钟溶解，加药用炭2.0g，搅拌吸附20分钟后，除炭过滤。取滤液，检测料液pH值及主药含量，应符合要求（pH值：2.8～3.0。含量：1.80%～1.95%以吉西他滨计），若pH偏高，用盐酸调至标准范围内。确定装量。中间品检测合格后，根据含量确定每瓶灌装量，将药液分装于20ml中性硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压半塞，入冻干箱。预冻期：将样品放入冷冻干燥箱中，设置搁板温度为-45℃，待搁板温度降为-45℃后，预冻3小时。升华期：预冻后，开启真空泵，设置搁板温度为-20℃，待搁板温度升至此温度时，保持3小时;设置搁板温度为-5℃，待搁板温度升至此温度时，保持5小时;设置搁板温度为0℃，待搁板温度升至此温度时，保持1小時;设置搁板温度为10℃，待搁板温度升至此温度时，保持10小时。干燥期：继续加热搁板，使升温至35℃，保温至真空度变化不大时，继续保温3～10小时，结束整个冻干过程。取冻干后的样品，检测性状及水分，应符合要求。出箱、轧铝盖。

参考文献：

[1]郭冬梅，李冲. 吉西他滨临床应用进展[J].中国中医药现代远程教育，2011（13）：154 - 156.

[2]王燕，李威，韩品新，舒溢，刘霞.冻干技术在注射用盐酸吉西他滨脂质体中的应用[J].常州大学学报（自然科学版），2015（1）：67-70.

作者简介：

肖晴（1988.03-），男，汉族，山东菏泽人，工程师，本科，研究方向：药物合成。