认识肿瘤基因检测

陈臻瑶　邹海

肿瘤本质上是一种基因病，肿瘤细胞相比正常细胞可以持续生长，与正常细胞相比肿瘤细胞发生了基因突变，持续的突变累积会导致肿瘤的发生，但并不是所有的突变都参与肿瘤的发展。肿瘤基因检测的目的是检测肿瘤发生的突变，根据检测的结果医生可以选用合适的分子靶向药物、免疫药物用于治疗。

哪些人群需要做肿瘤基因检测

首先，肿瘤基因检测主要是针对肿瘤患者和有肿瘤家族史的人群，适用于以下几种情况：包括术前新辅助靶向或免疫治疗的患者；无法手术，考虑靶向或免疫治疗的患者；术后复发检测的患者；靶向治疗耐药后的患者；有肿瘤家族史或家族成员具有已知的遗传突变等。

如何选择肿瘤基因检测方法

目前国内从事基因检测的公司较多，各个公司推出的产品也是纷繁复杂，让普通老百姓一时不知道从何下手。对于肿瘤患者和有肿瘤家族史的人群可以到医院咨询医生，让专业人士提供专业的建议。另外，目前很多规模较大的三甲医院已经独立开展肿瘤基因检测业务，肿瘤患者可以前往已经开展相关业务的医院咨询。

如何采集患者的体液标本

肿瘤基因检测通常需要采集患者的体液标本（血液、胸水、腹水、脑脊液等）和组织标本（手术、活检等）进行检测，体液标本采集更容易，组织标本检测的结果更为准确，建议有条件的患者同时加测这两种标本，若组织标本无法获取可只测体液标本。

如何选用靶向药治疗肺癌

下面以肺癌为例简单介绍一下肺癌相关的靶向治疗药物。肺癌中最常见的病理类型为腺癌和鳞癌，约占全部原发性肺癌的80%左右。其次为小细胞癌，约占15%。其他少见类型包括：腺鳞癌、大细胞癌等。靶向药物主要针对肺腺癌有效，其他类型的肺癌目前几乎还没有可用的靶向药。肺腺癌靶向治疗的靶点目前有：

●表皮生长因子受体（EGFR）

●间变性淋巴瘤激酶（ALK）

●c-ros肉瘤致癌因子- 受体酪氨酸激酶（ROS1）

●V-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源体（BRAF）

●神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）

●转染时重排癌基因（RET）

●间质表皮转化因子（MET）

●人类表皮生长因子受体2（HER2）

●血管内皮细胞生长因子（VEGF）

针对EGFR 的靶向药在临床上的使用最为普遍，主要是因为亚裔人群的EGFR 突变率远高于欧美人群，我国肺癌的EGFR 突变率约为50%，欧美人群约为15%。肺癌中针对EGFR 靶向药主要分为一代、二代和三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）。一代EGFR-TKIs 药物有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，其中埃克替尼为国产自主研发的一代EGFR-TKIs。二代EGFR-TKIs有阿法替尼、达克替尼，二代EGFR-TKIs与一代相比药物与靶点结合更牢固，不仅可以抑制人类表皮生长因子受体1（HER1）/EGFR，还可以抑制HER2。

三代EGFR-TKIs 主要有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，其中伏美替尼和阿美替尼是国产的三代EGFR-TKIs，三代EGFR-TKIs 可以用于治疗一代、二代EGFR-TKIs的继发性耐药。第四代EGFR-TKIs目前仍处于临床实验阶段，还未上市。

ALK 靶点的突变主要是ALK重排。ALK 突变的发生率低于EGFR，目前ALK 抑制剂有三代，一代药物有克唑替尼，适用于ALK 阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗；二代药物有塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布加替尼，三代药物为劳拉替尼。恩沙替尼是国产的二代ALK抑制剂，用于接受过克唑替尼治疗后进展的，或者对克唑替尼不耐受的ALK 阳性NSCLC患者的二线治疗。

ROS1靶点抑制剂主要有克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、恩曲替尼等，克唑替尼同时具有ALK、ROS1 和MET 三个靶点，在ALK、ROS1 和MET 激酶活性异常的病人中克唑替尼均能发挥作用，恩曲替尼是靶向ROS1 和NTRK 的选择性抑制剂，具有中枢神经系统活性以及穿透血脑屏障的能力，目前已经在国内上市。

BRAF 靶点突变频率不高，属于罕见突变，BRAF 的突变中以BRAF 基因的V600E 突变（BRAFV600E突变）最为常见，BRAF的抑制剂有达拉非尼、曲美替尼、维莫非尼等，目前已经在国内上市。

RET 融合基因突变是一种罕见突变，针对该靶点的靶向药主要有塞尔帕替尼、普拉替尼、卡博替尼和凡德他尼等，这些RET 靶点的抑制剂对晚期RET 融合的肺癌和甲状腺髓样癌均有效。

MET 靶点的突变主要为MET14号外显子跳跃突变，目前已有的靶向药为卡马替尼、特泊替尼和沃利替尼，其中沃利替尼為国产自主研发的MET抑制剂。

NTRK 基因融合属于罕见突变，其在肺癌中发生率仅为0.2%，但是由于肺癌人群基数庞大，具有该突变的患者仍不在少数。其靶向药为拉罗替尼和恩曲替尼，恩曲替尼不仅对NTRK 融合突变的患者有效，对ROS1 融合突变的患者也有效，它可以穿透血脑屏障，是临床上唯一一款被证明对原发性和转移性脑疾病具有良好效果的NTRK抑制剂。

HER2靶点的抑制剂在乳腺癌中已被广泛使用，在肺癌中HER2基因突变的患者生存期较未突变患者短，主要分为基因扩增和突变，其在肺癌中的靶向药为德喜曲妥珠单抗（T-zDXd）和恩美曲妥珠单抗（T-DM1），主要用于治疗不可切除或转移性HER2 阳性，之前接受过全身治疗的非小细胞肺癌的成年患者，约60%的晚期肺癌患者使用德喜曲妥珠单抗后病灶缩小30%以上。

肿瘤基因检测虽无法为每个肿瘤患者创造奇迹。但也能带来新的治疗希望和药物选择，不断上市的各种靶向药无疑是给肿瘤患者带来了福音；帮助医生更全面深刻地了解肿瘤的异质性为患者提供可能有用的信息、更高的测序深度以及更大测序数据量，这将有助于更全面更准确地解析肿瘤。

温馨提示：

文中提及的分子靶向药物和免疫药物应前往正规医院，在专业医生的指导下使用。

编辑/ 赵玉遂