肺腺癌的转移之路

文◎ 上海市肺科医院胸外科 赵晓刚

肺部磨玻璃影（英文缩写是GGO，不局限大小）和磨玻璃结节（英文缩写是GGN、3 厘米以内）是一种基于磨砂玻璃样密度改变的影像学表现，有良性感染病变和恶性肿瘤之分。其中恶性肿瘤绝大部分是肺腺癌。

在肺腺癌转移成功之前进行手术切除，患者可以获得根本治愈；而在转移成功之后再进行手术，面临的是时间不等的生存期。因此肺腺癌的转移之路尤为重要。那以GGO、GGN 为影像学表现的肺腺癌，是如何一步步实现它的成功转移呢？

“种子—土壤”之经典学说

没有种子，大自然就没有孕育生命的可能；但只有种子，没有合适的土壤条件，种子也无法生长。

特定肿瘤转移细胞（种子）倾向于转移到特定的靶器官（土壤），只有土壤适合种子生长，才会成功发生转移。肿瘤转移细胞在靶器官微环境下种植生长，即成为转移灶。这块“土壤”需要内皮细胞、炎性细胞、成纤维细胞等的协助和复杂的信号传导网络调控，而且土壤环境有着特殊的条件，如缺氧环境、医学治疗影响等。

“种子”与“土壤”间的作用也是相互的：转移细胞（种子）可以携带自己的微环境（某些生长因子及相关细胞），以帮助其更好地转移、生长；到达远处器官后，逐渐地适应了局部的微环境，甚至改造重建微环境，在转移细胞与微环境的交互作用下促进转移灶的茁壮生长。即便在肿瘤转移细胞没有进入靶器官之前，也可以通过释放一些外泌体囊泡，携带相应的遗传信息到达靶器官，先行改造微环境，为转移成功创造良好的“土壤”，以便迎接“种子”的到来。

“数量与质量”之科普学说

肺腺癌的“种子”想要在“土壤”里生根发芽、茁壮成长，必需具备的条件是肿瘤转移细胞的“数量与质量”。

数量是指肿瘤转移细胞体量的多少，也就是进入血液脉管系统（脉管即淋巴管）、相应靶器官的细胞数量。数量越多，种植成功的细胞数量也就越多。判断肺腺癌“种子”的数量，目前尝试使用的宏观指标为肿瘤影像学检查，如肿瘤细胞直径、密度、实性成分占比（CTR）等，微观指标为循环肿瘤细胞（CTC）、ctDNA 片段的数值。不过，业内对这些指标的认可度并不一致，相应的研究却越来越多。

质量是指肿瘤细胞转移能力的高低，也就是进入血液脉管系统、相应靶器官的细胞生存能力的强弱。能力越强，存活下去的概率越高，种植成功的希望就越大。例如小细胞肺癌的转移能力极高，质量好，很容易在病灶很小的时候实现成功转移。

判断肺腺癌“种子”的质量，目前尝试使用的宏观指标为肿瘤影像学的分叶、毛刺、血管聚集等恶性征象，微观指标为术后病理亚型。其中，微乳头型、实性生长型、复杂腺体型这三种亚型的质量好、能力高、容易转移，生存能力更强；贴壁型亚型的质量差、能力低，不容易转移，生存能力更弱。基因层次方面的指标，例如Kras 基因、c-MET 基因、EGFR 基因、ROS 基因、ALK 基因等。其中Kras 基因突变往往预示着复发、转移概率增加，c-MET基因突变往往预示着血管浸润的相关风险增大。

各个阶段的转移之路

肺腺癌分为浸润前阶段、微小浸润腺癌（MIA）和浸润性腺癌（IA），一般呈惰性发展、渐进式生长，每个阶段之间的具体时长还未明确。值得一提的是，浸润前阶段包括不典型腺瘤样增生（AAH）和原位癌（AIS），被划分癌前病变、良性阶段。

浸润前阶段（AAH、AIS），被列为良性阶段。既往理论认为，该肿瘤细胞无法进入血液脉管系统及远处靶器官内。但近年来有报道在原位癌患者的体内，检测到循环肿瘤细胞（CTC）。有人分析认为，可能与肿瘤细胞变形运动，突破细胞间的连接有关。

微小浸润腺癌（MIA）被列为早期肺腺癌，这个阶段属于超早期，仅仅累及周围5 毫米范围内的基质，并无血管淋巴管的侵犯。该患者体内同样可以检出CTC。

原位癌、微小浸润腺癌的癌转移细胞，虽然能够进入血液脉管系统内，但由于数量很少，无论质量多高，都无法与大量癌转移细胞入血的浸润性腺癌相提并论，所以形成转移灶的概率极低。可以肯定地说，在微观世界里，原位癌、微小浸润腺癌进入血液脉管系统与靶器官内的“种子”非常少，活下来的概率极低，几乎为零。因此，在宏观世界里，临床可见的该类患者生存期很长，十年不复发的概率达到了100%。

浸润性腺癌（IA），指的是癌细胞侵犯周围基质超过5 毫米范围，如果侵及血管、淋巴管，则有机会成群结队、大批量进入到血液脉管系统及靶器官内。因此浸润性腺癌被列为高风险阶段，建议手术切除。此阶段内，即使大量癌细胞进入体内，面临的也是血流的剪切力、陌生的恶劣环境、免疫细胞的猛烈攻击，能够活下去的概率也很低。

然而在长期的对抗中，此消彼长的发展中，如果癌细胞“种子”以适当的质量、数量持续漂流下去，转移细胞的数量与质量不断提高，那么在癌细胞“种子”与靶器官“土壤”的长期交互作用下，实现转移成功的日子也可能会在天时、地利、“癌”和的某一天到来。

临床发现的印证

在临床上完成了很多手术后，我们发现：即便是浸润性腺癌，直径较小、有磨玻璃成分的患者预后仍然良好；直径较大、实性成分比例很高或纯实性密度的肺腺癌，预后往往欠佳。转移往往发生在那些CT 上表现为较大病灶、实性成分比例高的混合磨玻璃腺癌、纯实性密度腺癌的患者中。尤其在纯实性病灶合并分叶、毛刺征象的腺癌患者中，转移更为常见，且随着大小的增加预后更差。纯磨玻璃结节腺癌往往没有观察到相关的转移病灶。这些宏观世界的发现与微观世界的科普学说相互印证、彼此支撑。

以磨玻璃影、磨玻璃结节为表现的肺腺癌细胞，它的转移成功取决于癌细胞的数量与质量，当二者达到一定的峰值时，在与人体物理、化学、免疫系统的长期对抗中，战胜了理化因素的制约，逃避了免疫系统的制裁，改造出适合自己生存的“土壤”，不断繁衍形成了影像学可见的微小病灶。这就是肺腺癌的转移之路。

期待未来，前沿的液体活检技术和基因测序技术能筛选出更好的量化指标，让肺腺癌患者未雨绸缪。经过评估能够提前预知转移风险，在成功转移之前切除病灶，达到根本治愈。