细胞出了什么问题？

栾兆琳

大众健康：癌症到底是一种什么病？

田埂：这是个既可笑又无奈的问题，同时也是最基础的问题，回答不了这个问题，就无法正确理解癌症，更不能有效的预防和治疗癌症。

一般而言，病发生在哪个部位，就说是哪里的病，比如肝硬化发生在肝上，称为“肝硬化”；心脏病发生在心脏，称为“心脏病”。癌症也是这样划分的，比如癌细胞发现在肝上，就叫“肝癌”，但是癌相较其它的病而言，似乎又不大相同，癌细胞可以产生和扩散到身体任何地方，癌症也可以发生在身体的几乎任何地方，从头到脚，有细胞的地方就有可能长。

似乎没有任何一种其它的病可能发生在我们身体所有的部位。那么癌就是一种“细胞病”了吧？那细胞出了什么问题呢？

研究者们为此不断进行各种研究，虽然在一些特定的癌，如“慢性粒性白血病”的形成机理上取得突破。但是也没能解释普遍的肿瘤发生规律，而研究者们通过大量的研究，越来越倾向于一个答案，即肿瘤既不只是某个蛋白，也不只是几个基因出了问题而导致的，而是“一大堆”的基因，“一大堆”的蛋白，而引起的“一大堆”的细胞功能都出了问题。

大众健康：那么谁左右了这一大堆的基因，一大堆的蛋白呢？

田埂：科学家们倾向于我们通常所说的“基因组”，也就是所有基因的总和以及基因的排列方式的总和。肿瘤，被认为是一种基因组病。当发生肿瘤时，细胞的基因组发生了“突变”，这就是“病因”。细胞的基因组在自身复制或者被外界因素影响时不断的产生突变，大部分的突变细胞都自然代谢掉或者被我们的免疫系统杀死了，只有极少的突变能够躲过强大的免疫系统而生存下来，这些留下来的如果超越了细胞的周期限制，变成“不死”的细胞，进一步的获得了不断增殖的能力，而且有一些不安于留在原来的位置，喜欢到处流窜，一般都是先随着血液和淋巴系统，转移到近处的淋巴结，而后就可能到各个脏器去。

大众健康：癌症会遗传吗？

田埂：这又不是一个简单的问题，无法直接回答“是”或者“否”，因为癌症的类型太多了，病因也不单一。绝大部分的肿瘤并没有十分典型的遗传病特征，更多是符合“复杂”疾病的规律，也就是遗传和环境相互作用的结果。而大约5%～10%的癌症患者确实携带一些已知的遗传因素，例如BRCA1和BRCA2突变导致的乳腺癌， BRCA1/2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的基因，在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。拥有这个基因突变的家族倾向于具有高乳腺癌发生率 ，通常发生在较年轻时，病人的两侧乳房都生癌，且同时患有卵巢癌。遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），是一种常染色体显性遗传病，与MSH2等基因突变相关。

2013年5月好莱坞明星安吉丽娜·朱莉（Angelina Jolie）自曝已经接受了预防性乳房切除术，以降低罹癌风险。而真正的原因是由于朱莉母亲给她遗传了突变的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的几率都比较高，分别是87%和50%。近期朱莉又宣布已经切除卵巢，也是一种预防性切除。

大众健康：癌症有哪些诊断方式？

田埂：既然说是肿瘤，那么肯定有肿块，但其实肿块的形成可能是由于炎症、寄生虫、器官肥大等引起的，所以详细的查体很重要，肿瘤的部位、形态、硬度、活动度及与周围组织关系，同时进行区域淋巴结检查。

影像学诊断影像学检查对肿瘤的诊断起着重要作用。包括X线透视、摄片、造影、断层扫描、超声波检查、放射性核素扫描以及选择性血管造影等等，都可为肿瘤提供确切的定位诊断。其中PET-CT被称为目前影像学的“终极检测”，这一技术将PET与CT完美融为一体，PET是英文 Positron Emission Tomography的缩写，全称为正电子发射计算机断层显像，由PET提供病灶详尽的功能与代谢等分子信息，而CT提供病灶的精确解剖定位，一次显像可获得全身各方位的断层图像， 具有灵敏、准确、特异及定位精确等特点，可一目了然的了解全身整体状况，达到早期发现病灶和诊断疾病的目的。有了PET-CT的指导，可以进行个体化的放疗，针对肿瘤组织大小位置特征，控制剂量，也可以更好的指导临床手术。

手术或者活检获取病灶组织后，就可以进行酶学、免疫学、病理学的检测进一步确认肿瘤的分型和特征。通过肿瘤组织里的蛋白和免疫学特征进行检测，其中最重要的，或者说临床上指导意义最大的是病理学的检测。

病理学诊断病理学（Pathology）一词，源于古希腊的词根pathos （π？θο？），意思是“经验”和“痛苦”的意思，-logia （-λογ？α）则是“报告”的意思，直译过来就是“经验报告”，也就是有经验的人通过观察到的现象和自己的经验，给出的关于疾病诊断的描述。现代的病理学，是现代医学和诊断学的最重要的组成部分。现代病理检查是用以检查机体器官、组织或细胞中的病理改变的形态学方法。肿瘤手术病理检查的目的，一是为了明确诊断及验证术前的诊断，提高临床的诊断水平；二是诊断明确后，可决定下步治疗方案及评估预后，进行综合治疗，提高治疗水平。可以说现代的肿瘤治疗，离开病理就是无根之水。而目前的肿瘤病理学已经进入组化、免疫组化、分子生物学及癌基因检查的水平上。

分子病理学是通过研究来自器官、组织、体液中的分子来诊断疾病的学科。通过运用分子和遗传学方法对肿瘤进行诊断和分类，设计和验证对治疗反应和病情发展有预测性的生物标记物，了解不同的基因对肿瘤的个体易感性，以及环境因素和生活方式对肿瘤发生的影响。近年来，随着分子生物学技术的发展，各种“组学”数据的应用，特别是“高通量测序技术”在分子病理学方面的应用，为病理学家提供了前所未有的信息，通过这些信息可以为临床提供更多的指导，特别是肿瘤分型、药物靶点，以及预后等的指导，对肿瘤治疗有非凡的意义。

大众健康：有没有分子病理学应用的成功案例？

田埂：2012年华盛顿大学的一位专门研究白血病的医生Lukas Wartman自己不幸患上了这种癌症。在化疗和骨髓移植并未完全见效的情况下，他的同事们为他的肿瘤细胞及健康细胞进行了基因组测序并进行对比。发现FLT3基因的异常表达导致了这种疾病，而后辉瑞制药免费提供了FLT3基因的抑制剂舒尼替尼，在有针对性的治疗下白血病得到了控制。这就是分子病理学应用的最真实的案例。

大众健康：癌症能治愈吗？

田埂：答案是肯定的。任何一种肿瘤，都不是无缘无故的发生，也不会无缘无故的“消失”。既然有病因，就应该可以治疗。可是，患者被发现是肿瘤的时候一般已经太晚了，治疗已经无效了。如果我们把身体比喻为一部机器，那么刚开始可能是螺丝坏了，而后因为螺丝坏搞得这个螺丝连接的部件坏了，部件坏又引发机器的部分功能出现问题，进而影响到整部机器报废。肿瘤发现的时候，往往类似机器的重要功能出问题的阶段，很难修好了，如果在螺丝坏的阶段发现，那么大部分都能得到很好的治愈。所以癌症是可以治愈的，关键是早发现早治疗。

大众健康：癌症治疗都有哪些方式？

田埂：虽然肿瘤的突变类型很复杂，但是通过科学家的不懈努力，肿瘤的治疗方法也有了长足的进步。目前临床上在使用的治疗方法分为：手术、放射治疗、化学药物治疗、靶向治疗和生物治疗等，其中前三种最为常见，也是目前肿瘤治疗的“三板斧”。当然，中医治疗也是其中一种。

大众健康：近年来，靶向治疗和生物治疗逐渐兴起。那么什么是靶向治疗呢？

田埂：靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而理论上不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。许多基于不同原理的靶向药物已经得到了批准，包括：激素治疗、信号转导抑制剂、基因表达调节剂、细胞凋亡诱导剂、血管生成抑制剂、毒素传递分子等。

大众健康：请列举几种成熟的靶向治疗药物及其治疗的原理。

田埂：著名的费城染色体（ph染色体），指患者的染色体发生移位，表现为9号染色体长臂移至22号染色体短臂上，造成了两个基因BCR和ABL两个基因的融合。Bcr/Abl融合基因在大部分慢性粒性白血病（CML），部分急性淋巴细胞白血病（ALL），及少数急性髓性细胞白血病（AML）有所发生。Bcr/Abl融合基因，产生一种新的mRNA，编码一种新蛋白，这种蛋白具有增强酪氨酸激酶的活性，改变了“一大堆”细胞功能，并抑制了凋亡的发生，所以，细胞就开始“疯狂”扩增了。

格列卫（Gleevec），商标名为甲磺酸伊马替尼，在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr/Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr/Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性的慢性粒性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。格列卫的出现，让Ph染色体阳性的慢性粒性白血病得到了治愈。

选择性表皮生长因子受体（EGFR，Epidermal Growth Factor Receptor），是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR表达于正常上皮细胞表面，而在一些肿瘤细胞中常过表达，EGFR的过表达和肿瘤细胞的转移、侵润、预后差有关。

易瑞沙（Iressa）或称吉非替尼（Gefitinib）是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤转移性非小细胞肺癌（NSCLC），易瑞沙在黄种人EGFR阳性的NSCLC治疗效果非常显著，已经成为经典的靶向治疗方案之一。

类似这样的靶向治疗药物还有很多种，目前美国FDA审批了使用较多的靶向药物（见图示）。

大众健康：这么说，靶向药物的使用在临床上比较成熟了吗？

田埂：不是的，靶向药目前在临床上使用依然很有限，一则是分子诊断技术的普及度不高，二则靶向药一般都比较贵，且一旦使用不能停药，给病人家庭带来很大经济负担。这一情况的改善需要国内原创药物和仿制药物研发的进步，也有赖于医疗保险体制的评估和改革。

大众健康：再请您解释下什么是生物治疗。

田埂：生物治疗是运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发和增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。

目前主要的生物治疗过程是从患者的外周血中采集单核细胞（PBMC），然后送到GMP工作室内进行培养、扩增、诱导、行肿瘤抗原刺激，从而获得能识别不同类型的免疫活性细胞，然后如同打点滴一样分次回输到患者体内，有效抑制肿瘤细胞生长、消除转移病灶，达到预防和控制肿瘤复发和转移的目的，实现延长患者生存期、提高患者生活质量的多重目标。

大众健康：中医治疗在癌症治疗中可取么？

田埂：这是一个让很多中国人纠结的问题。中医中药很大程度上是在调节免疫能力，而免疫力是抵御肿瘤最重要的环节，所以，我们也支持中医通过调节免疫，间接可以治疗癌症的观点。但是前提还是很好的、明确的诊断和合理的中医治疗。

大众健康：谢谢您！

田埂，清华大学基因组与合成生物学中心主任，博士。研究方向为基因组学与合成生物学。带领研究团队先后完成项目：第一个亚洲人基因组测序；国际千人基因组计划；国际大熊猫基因组计划；炎黄一号甲基化研究项目；北京空气污染微生物研究、医疗环境感染微生物研究等。