类风湿关节炎合并慢性贫血的机制探讨

俞建钰 陈晗 陈祥芳 王晨虹 林星

【摘 要】 探讨类风湿关节炎合并慢性贫血的可能病因，将贫血根据病因分为疾病本身、合并其他风湿免疫疾病、合并血液病等方面展开讨论。

【关键词】 关节炎，类风湿；慢性贫血；机制；治疗

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性炎症性疾病，女性多于男性。关节最常受累，肌肉、骨骼、眼、神经、血液等系统均可以受累。其中血液系统最常见的表现为贫血，同时还可以引起白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板增多等[1]。本文总结RA合并慢性贫血的常见类型，探讨其可能的病因及治疗。

1 疾病本身相关

1.1 贫血的类型 贫血是最常见的RA关节外表现，横断面研究显示，RA患者的贫血患病率为30%～70%[1]。一个单中心研究纳入225例RA患者，发现RA患者贫血的发生率为39%～54%（不同时期贫血发生率不同，部分患者可自行缓解），主要病因包括铁缺乏（占23%）和慢性病贫血（占77%），两者常有重叠，其中缺铁性贫血的恢复比例高于慢性病贫血[2]。铁蛋白和总铁结合力有助于区分缺铁性贫血和慢性病贫血，缺铁性贫血患者的铁蛋白较低，而总铁结合力较高，但是，血清铁无法区分两者。慢性病贫血常表现为正细胞正色素性贫血，且贫血多轻微[3]。

1.2 贫血的发病机制 有学者猜测前炎症细胞因子通过调节铁的代谢并抑制骨髓红细胞生成导致RA相关贫血，这些前炎症因子主要是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-1等[4-9]。

IL-6在炎症性贫血中发挥重要作用，它能够降低总铁结合力和血红蛋白，并升高铁调素[8]。临床研究显示，血清铁调素升高的RA患者病情活动度评分和IL-6浓度均高于血清铁调素正常的RA患者。贫血者血清IL-6水平明显高于非贫血者[10]。澳大利亚学者PADJEN等[11]的一项横断面研究显示，血紅蛋白水平的变化除了依赖于机体铁的状态外，还与疾病活动度有关，进一步验证了炎症与贫血的关系。

1.3 慢性病贫血的治疗 除了铁剂以外，生物制剂是近年来研究较多的治疗方法。研究证实，妥珠单抗治疗RA相关贫血的疗效优于其他治疗药物，提示铁调素介导的铁代谢异常可能是RA相关贫血的病因[5]。英夫利昔单抗（抗TNF-α）、妥珠单抗（抗IL-6受体）和阿那白滞素（抗IL-1）都能显著改善贫血症状[5-10]。来自美国的一项RA患者真实世界研究也发现，妥珠单抗治疗RA相关贫血优于其他改善病情抗风湿药[12]。有学者报告TNF-α治疗对RA、银屑病关节炎患者贫血有改善作用，观察到RA和银屑病关节炎患者的疾病活动度与血红蛋白有关。2018年巴西学者报告了来氟米特和阿达木单抗治疗RA可以改善贫血。

2 RA合并其他风湿免疫疾病

2.1 RA合并系统性红斑狼疮（systemic lupus erythe-matosus，SLE） SLE合并RA被称为Rhupus综合征，它在SLE或RA患者中的比例为0.01%～2%，中青年女性多发，虽同时具有RA和SLE的临床表现，但通常RA的表现更为明显，主要为侵蚀性、对称性多关节炎，半数以上可出现关节畸形，部分患者出现类风湿结节。而SLE表现一般较轻，多以血液系统损害为突出表现。贫血多为慢性病贫血，自身免疫溶血性贫血也常见。根据贫血病因制定治疗方案。

2.2 RA合并干燥综合征（Sj?gren's syndrome，SS）

秦思等[13]对RA合并SS（简称RA-SS）患者的临床及实验室特征进行总结，并与原发性干燥综合征（pSS）及单纯RA患者比较，发现RA-SS组患者贫血发生率高，白细胞减少发生率低。

3 RA合并其他导致贫血的血液病

3.1 再生障碍性贫血（pure red cell aplasia，PRCA）

印度学者报道RA合并获得性纯红细胞PRCA的病例[14]，但是还没有RA与PRCA存在相关的证据。本病可以使用糖皮质激素、环孢素、环磷酰胺治疗[15]。对于没有明显失血或溶血的正细胞正色素性贫血，应当考虑本病可能，骨髓细胞学检查及骨髓活检等有助于明确诊断。

3.2 急性白血病 RA本身并不增加急性白血病的风险。甲氨蝶呤（MTX）是RA治疗的基石药物，大剂量用于治疗急性白血病，小剂量用于治疗自身免疫性疾病[16]。RA合并急性白血病罕见，检索PubMed数据库，有3篇关于MTX用药情况下出现急性髓系白血病的病例[17-19]。还有1例是在使用硫唑嘌呤的情况下出现急性髓系白血病。此外，环孢素使用下也有发生急性髓系白血病病例的报道。但是，目前的研究并不能够得出治疗药物会引起急性白血病的结论。

3.3 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM） RA患者体内有类风湿因子、抗CCP抗体、抗角蛋白抗体等多种自身抗体，猜测可能与浆细胞疾病存在某种联系，而MM是一种浆细胞来源的血液系统肿瘤性疾病。为此，学者们进行了多项研究，探讨RA与MM之间的关系。最新的一项Meta分析得出结论，与正常人群相比，RA患者的MM发病风险没有增加[20]。但早些时候，美国一项针对女性的病例对照研究显示，使用糖皮质激素的患者MM风险增加。只有一项队列研究探索随访时间与MM风险之间的关系，发现RA发病的前4年发生MM的风险稍高。有学者对这项研究结果做了更深入的探究后发现，尽管随访期血液系统肿瘤的风险都是增加的，但最高风险在入院前3个月，提示结果可能来自监测偏倚。肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）治疗RA是否增加肿瘤的风险始终受关注，2个样本量较大的研究显示，使用TNFi并不增加RA患者发生MM的风险。一项Meta分析显示，恶性贫血是MM的危险因素。

3.4 淋巴瘤 笔者近年的1篇病例报道探讨了RA患者的肿瘤风险[21]。来自韩国和日本的研究显示，RA不增加包括淋巴瘤等恶性肿瘤的风险。来自中国台湾地区的2项研究进一步支持RA患者的淋巴瘤风险较一般人群没有增加；但发病早期血液系统肿瘤风险稍增高，随后降低。

3.5 Felty综合征（Felty's syndrome，FS）和大颗粒淋巴细胞白血病（large granular lymphocyte leukemia，LGLL） FS和LGLL在临床表现、免疫特征、发病机制和遗传背景上高度相似[22-23]，涉及的T淋巴细胞也是一样的，有学者认为这两者和RA是同一种疾病，所以将两者合并讨论。FS常见的贫血类型为正细胞正色素性贫血，属于慢性病贫血。FS患者Coomb's试验阳性和自身免疫性溶血性贫血的发生率高于RA。但亚洲人群最常见的症状是PRC。LGLL患者的贫血多为慢性病贫血。

4 小 结

RA可累及全身绝大多数器官和系统。贫血是RA最常见的关节外表现，慢性病贫血和缺铁性贫血是最常见的贫血病因，合并某些血液病或者其他风湿免疫病也可表现为贫血。所以，当RA合并贫血时，除了考虑RA可能合并其他风湿病引起的血液系统受累外，还应当积极查找潜在的血液病可能。RA合并贫血的发病机制，目前主要限于细胞因子网络，还没有到基因水平、信号水平，将来还要做更大类型的流行病学研究，进一步阐明如生物制剂等的药物治疗作用。治疗方面，生物制剂是可以选择的药物。

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收稿日期：2018-05-02；修回日期：2018-10-08