CD4+T细胞在干燥综合征中的研究进展

曾苹　刘维　张淑敏　陆航　赵龙梅　李德婕

【摘 要】 目前研究发现，干燥综合征的发病可能与辅助性T细胞（Th1）、Th2、Th17、调节性T细胞（Treg）及Th9细胞活化并释放大量细胞因子有关。主要从干燥综合征关于CD4+ T细胞的临床、实验研究，综述CD4+ T细胞亚群及其相关细胞因子与干燥综合征的关联机制，以期为今后探讨干燥综合征的发病机制提供理论依据。

【关键词】 干燥综合征;CD4+ T细胞;细胞因子;作用机制;综述

干燥综合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一种侵犯涎腺、泪腺等外分泌腺体为主的自身免疫性疾病，淋巴细胞和浆细胞浸润致各器官功能受损为特征[1]，目前确切发病机制尚未完全明了。CD4+ T细胞在SS的发生、发展中起着重要作用，其不同亚群的异常表达与SS密切相关。本文将CD4+ T细胞的不同亚群在SS的作用机制进行综述。

1 初始CD4+ T细胞分化

CD4+ T细胞即辅助性T细胞（Th），在细胞免疫应答反应及免疫调节中发挥着重要作用，按照免疫学功能、分化条件及分泌因子的不同，将CD4+ T细胞分为Th1、Th2、Th17、调节性T细胞（Treg）、Th9、Th22等亚群。不同的细胞亚群通过分泌干扰素（INF）、白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子（TGF）、干扰素调节因子（IRF）等参与细胞毒、移植排斥反应、迟发型超敏炎症反应及自身免疫性疾病的发生、发展。不同的细胞亚群之间相互协同，相互抑制，共同维护机体免疫平衡，在复杂的免疫应答中起着重要作用[2-4]。近年来研究表明，在SS患者外周血及SS动物模型外周血、涎腺组织中均发现以上各型T细胞都有不同程度的表达或改变，参与了SS的发生、发展[5-7]。

2 CD4+ T细胞亚群在SS发病机制中的作用

2.1 Th1/Th2细胞 Th1/Th2细胞在机体内相互制约，共同维持机体免疫稳态。若这种动态平衡被打破，则会促进多种细胞因子分泌如INF-γ、TNF-α、IL-6等，促进炎症反应，导致SS的发生、发展[8-9]。研究表明，Th1/Th2细胞失衡参与了SS的发病，其中INF-γ不仅促进Th1细胞增殖，同时还抑制Th2细胞表达，使得IL-10分泌减少，导致炎症反应加重[10]，并将INF-γ/IL-4的比值作为反映Th1/Th2免疫平衡的參考[11]。SS患者由于T淋巴细胞浸润眼结膜及唾液腺组织导致IFN-γ mRNA以及血清IFN-γ表达升高[12]。NEZOS等[13]

通过对SS患者唇腺检测，提出将INF-γ/α比率作为SS生物标志物。周强等[14]研究表明，由于Th1/Th2细胞失衡，导致SS患者唇腺组织INF-γ/IL-4比值升高，从而加重自身免疫反应，使唇腺组织呈典型淋巴细胞浸润表现。SS动物模型实验研究结果显示，通过调节Th1/Th2细胞平衡，抑制相关炎症因子的表达，能够达到治疗SS的目的，缓解SS动物模型颌下腺组织免疫损伤[6，15]。

2.2 Th17/Treg细胞 国内外研究认为，Th17与Treg相互抑制，保持动态平衡，一旦Th17/Treg失衡，则可能引起自身免疫性疾病的发生，Th17/Treg的失衡同样在SS发病过程中发挥重要作用。其中Th17在维甲酸相关孤核受体γ（RORγt）诱导下分泌IL-17，IL-17是强力的促炎因子，能协同产生其他炎性因子如IL-1、IL-6和IL-8等，促进炎症反应。Th17不仅参与了SS的发生、发展，且与疾病持续时间呈正相关。Treg细胞具有免疫抑制作用，能够有效抑制CD4+ T及CD8+ T淋巴细胞，对维持机体免疫平衡、避免自身免疫性疾病的发生等起到重要作用[16-19]。近年来研究发现，SS患者外分泌腺主要被CD4+ T淋巴细胞持续浸润，引起慢性炎症，从而导致腺体萎缩及功能丧失[20-23]。Treg细胞能够通过分泌IL-10和TGF-β等免疫抑制因子调节自身免疫[24]。Treg对自身免疫的调节作用与其数量及功能相关，若其数量及功能下降，则可导致激活的自身反应性T淋巴细胞增多[25]。赵浩等[26]研究表明，通过调节Th17/Treg平衡，改善免疫功能，能够有效缓解SS患者口、眼干燥的临床症状。SS动物实验研究表明，通过刺激Treg细胞应答，能够有效抑制Th17细胞，从而减少IL-17的分泌，减轻颌下腺炎症反应，达到治疗SS的目的[7，27]。

2.3 Th9细胞 Th9细胞于2008年由KUCHROO和STOCKINGER报道[28]，是在IL-4和TGF-β联合诱导下由初始CD4+ T细胞分化而来，或由TGF-β单独诱导Th2细胞分化而来。Th9细胞属于CD4+辅助性T细胞亚群中的一员，具有调控复杂，功能强大的特点，主要分泌IL-9，参与多种自身免疫性疾病的发生、发展[29-30]。Th9细胞与多种自身免疫性疾病相关，例如在类风湿关节炎患者外周血清及关节液中发现IL-9的高表达[31-32];系统性红斑狼疮小鼠模型脾组织中Th9细胞、血清IL-9含量明显增高[33];银屑病患者受Th9细胞产生的IL-9的影响，皮肤损伤加重等[34]。近年来，Th9细胞正被许多研究自身免疫性疾病领域的专家、学者关注，尤其是Th9细胞与Th17细胞在自身免疫性疾病中的相互联系更是引起大家重视。研究表明，Th9与Th17共同参与了自身免疫性疾病的病理过程，共同介导了炎症反应的发生[35-41]。Th17和Treg的细胞亚群在某些疾病状态下也可产生IL-9[42-44]，且Th9细胞在特定细胞因子环境下亦可获得Th2、Th17的相关表型，从而分泌IL-4、IL-17等细胞因子[45]。Th2与Th9在正常人外周血中呈正相关，在TGF-β作用下，Th2亦可分泌IL-9[46-48]。说明Th9与Th2、Th17在某些特定环境中可相互转化，相互作用。由于Th1、Th2、Th17和Treg细胞都证实与SS的发生、发展相关，且Th9细胞无论细胞功能还是细胞分化，都与上述CD4+ T细胞有着密切的联系，因此我们推测Th9与SS的发生、发展有着密切的关系。

3 结 语

SS是一种临床常见以侵犯外分泌腺为主的自身免疫性疾病，研究表明，SS患者外周血和涎腺组织中CD4+ T细胞异常分化，分泌大量炎性因子，但CD4+ T细胞的调控及表达机制尚未明确。初始CD4+ T细胞能够在不同细胞因子的诱导下向不同细胞亚群分化，主要包括Th1、Th2、Th17及Th9细胞之间相互协同，相互抑制，共同维护机体免疫平衡，在复杂的免疫应答中起着重要作用。目前，Th1/Th2及Th17/Treg细胞的失衡，以及其分泌的细胞因子，都已证实在SS的发生、发展中起着重要作用;但Th9细胞对SS的影响，在SS的发生、发展中扮演怎样的角色，其与Th2和Th17细胞在SS发病中的作用和相互关系值得进一步深入研究，为SS的发病机制和治疗提供依据。

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收稿日期：2020-05-09;修回日期：2020-06-06