银苓消肿丸对湿热痹阻型类风湿关节炎患者血清IL—1、IL—6、BlyS表达的影响

武晔++王晓磊++姜淑华++左俊水++刘核达++胡丽伟

【摘 要】目的：观察银苓消肿丸对湿热痹阻型类风湿关节炎的临床疗效及对外周血中白细胞介素（IL）-1、IL-6和B淋巴细胞刺激因子（BlyS）的影响。方法：将100例湿热痹阻型类风湿关节炎患者随机分为治疗组和对照组，每组50例。对照组采用来氟米特和甲氨蝶呤治疗，治疗组在对照组的基础上加用银苓消肿丸治疗。2组均以16周为1个疗程。观察2组临床疗效及治疗前后晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、IL-1、IL-6、BlyS的变化。结果：治疗组显效8例，有效17例，改善22例，无效3例，总有效率为94.00%；对照组显效6例，有效14例，改善19例，无效11例，总有效率为78.00%。2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，2组晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、ESR、CRP、IL-1、IL-6、BlyS含量较治疗前均有改善（P < 0.01或P < 0.05），且治疗组优于对照组（P < 0.05）。结论：慢作用抗风湿药联合银苓消肿丸治疗类风湿关节炎具有较好的临床疗效，对改善关节功能及降低活动期炎性指标具有较好的作用，且能明显降低外周血清中IL-1、IL-6、BlyS的表达水平。

【关键词】 关节炎，类风湿；银苓消肿丸；湿热痹阻型；IL-1；IL-6；BlyS

【ABSTRACT】Objective：To observe the effect of Yinling Xiaozhong Wan（银苓消肿丸）on the expression

of IL-1，IL-6 and BlyS in serum of patients with damp-heat-bi-obstruction rheumatoid arthritis.Methods：One hundred cases of damp-heat-bi-obstruction rheumatoid arthritis were randomly and equally divided into a treatment group and a control group.The control group was treated with leflunomide and methotrexate，and the treatment group was treated with Yinling Xiaozhong Wan based on the treatment for the control group.Both groups were treated for 16 weeks as a course，observing their clinical efficacy and the changes of the time of morning stiffness，joint tenderness，swollen joint count，erythrocyte sedimentation rate（ESR），C-reactive protein（CRP），IL-1，IL-6 and BlyS before and after treatment.Results：In the treatment group，8 cases were markedly effective，17 cases were effective，22 cases were improved，and 3 cases were ineffective.The total effective rate was 94%.In the control group，6 cases were markedly effective，14 cases were effective，19 cases were improved，

11 cases were ineffective，and the total effective rate was 78%.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.After treatment，the time of morning stiffness，joint tenderness，joint swelling，ESR，CRP，and the contents of IL-1，IL-6 and BlyS in both groups were improved compared with those before treatment（P < 0.01 or P < 0.05），and the treatment group was better than the control group（P < 0.05）.Conclusion：Yinling Xiaozhong Wan，in combination with other medicinals with slow action，has a good clinical effect of improving joint function，reducing the inflammatory activity index and lowering the expression levels of IL-1，IL-6 and BlyS in peripheral serum.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；Yinling Xiaozhong Wan（银苓消肿丸）；damp-heat-bi-obstruction type；

IL-1；IL-6；BlyS

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种主要侵犯小关节，以慢性、对称性、周围性多关节炎症为主要临床表现的自身免疫性疾病，病理特征为滑膜炎。RA患者关节破坏可影响生活质量，同时更容易发生心血管事件。目前，在RA发病机制中，白细胞介素（IL）-1、IL-6、B淋巴细胞刺激因子（BlyS）占據很重要的地位。湿热痹阻型RA在临床中很常见，银苓消肿丸具有清热利湿、活血祛瘀、消肿止痛的作用，在临床上适用于湿热痹阻型痹病的治疗，是本院治疗湿热痹阻型痹病的验方。笔者采用慢作用抗风湿药联合银苓消肿丸治疗RA患者50例，现总结报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2016年2月至2016年9月在本院就诊的住院RA患者100例，采用随机数字表及对照的试验设计方法分为治疗组和对照组，每组50例。治疗组男16例，女34例；年龄19～64岁，平均（44.32±13.12）岁；病程最短5个月，最长19年，平均（6.81±5.34）年。对照组男15例，女35例；年龄18～62岁，平均（44.73±12.91）岁；病程最短6个月，最长20年，平均（6.59±5.23）年。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 根据美国风湿病学会（ACR）1987年修订的RA分类标准[1]。

1.2.2 中医证型标准 按照《中医病证诊断疗效标准》[2]中“痹证”部分，中医辨证属湿热痹阻型：关节或肌肉局部红肿，灼热，疼痛，有重着感，发热，口渴不欲饮，步履艰难，尿黄，烦闷不安。舌质红，苔黄腻，脉濡数或滑数。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医证型标准；②年龄18～65岁；③生命体征平稳，神志清楚，有一定的表达能力；④无冠心病、肺病、肝病、肾病，肝肾功能正常；⑤入院前未运用过生物制剂治疗；⑥入选前1个月内未参与其他临床研究；⑦自愿参加，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）在正常范围的RA非活动期患者；②既往长期或目前使用激素、生物制剂者；③妊娠或哺乳期妇女；④合并冠心病、心脑血管疾病、肝病、肾病、高血压、精神疾病等患者。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组给予口服来氟米特（苏州长征欣凯制药有限公司，国药准字H20000550），每次10 mg，早、 晚各1次；甲氨蝶呤（山西普德藥业股份有限公司，国药准字H14022462），每次10 mg，每周1次。治疗组在对照组治疗基础上加服银苓消肿丸（本院制剂室研制并提供，由金银花、薏苡仁、紫花地丁、当归、川芎、地黄、茯苓、车前子、桑枝、川木通、秦艽、牛膝组成，生产批号Z20050784），每次6 g，每日3次。2组患者均加服非甾体抗炎药洛索洛芬钠[第一三共制药（上海）有限公司，国药准字H20030769]，每次60 mg，每日2次，服用2个月后根据病情减量至停药。2组均以16周为1个疗程。

2.2 观察指标 观察2组晨僵持续时间、关节肿胀数、关节压痛数。ESR、CRP均由本院化验室检测。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）检测IL-1、IL-6、BlyS。

2.3 安全性指标 观察血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、用药后不良反应。

2.4 疗效评定标准 按照参考文献[3]标准。显效：主要症状、体征等指标评分整体改善率≥75%，ESR及CRP接近正常。有效：主要症状、体征评分整体改善率≥50%，ESR及CRP等检查指标较前明显下降。改善：主要症状、体征评分整体改善率≥30%，ESR及CRP等检查指标轻度下降或不下降。无效：主要症状、体征评分整体改善率 < 30%，ESR及CRP无改善。

2.5 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率为94.00%，对照组总有效率为78%，2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

3.2 2组治疗前后晨僵时间、关节压痛数及关节肿胀数比较 治疗后，2组晨僵持续时间、关节压痛数、关节肿胀数较治疗前均减少（P < 0.01），且治疗组优于对照组（P < 0.05）。见表2。

3.3 2组治疗前后实验室指标比较 治疗后，2组ESR、CRP、IL-1、IL-6、BlyS较治疗前均有改善（P < 0.05），且治疗组优于对照组（P < 0.05）。见表3。

3.4 不良反应 治疗组有4例出现胃痛、腹泻，其程度较轻，发生率为8%；对照组有3例出现胃痛、恶心，2例出现转氨酶轻度升高，其中1例同时出现白细胞轻度下降等，发生率为10%，研究观察中未应用保肝药转氨酶可降至正常，且无患者出现肾功能异常。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

4 讨 论

RA主要侵犯小关节及外周关节，致残率非常高，且近年来发现RA合并心血管疾病较多，尤其晚期出现关节活动障碍，给患者带来很大痛苦。传统的慢作用抗风湿药起效较慢，副作用大，很多患者不能坚持服用；生物制剂价格昂贵，不能为大众所接受。本研究在慢作用抗风湿药的基础上联合银苓消肿丸治疗湿热痹阻型RA，取得了一定的疗效。

近年来，对RA发病机制的研究中，细胞因子、T细胞、B细胞占据很重要的地位。RA患者滑膜组织中有大量的自身反应性T细胞浸润，并分泌大量IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子[4]。IL-1可以刺激B细胞和T细胞释放更多的细胞因子和抗体，如类风湿因子（RF）、BlyS等，导致关节软骨和骨侵蚀，并逐渐破坏关节。IL-6对RA的致病作用为增加IL-1β和TNF-α的某些生物效应的放大因子，产生RF[5]。BlyS增高会引起自身免疫性疾病如RA等。目前发现RA与很多自身抗体相关，如RF、抗CCP抗体、抗AKA抗体等，提示B细胞在RA患者中存在持续刺激，并分泌多种抗体。这些抗体与抗原结合后形成免疫复合物并活化补体，产生炎性细胞因子和趋化因子，诱导炎症细胞在关节滑膜中的浸润，导致血管翳生成、滑膜增生[6-9]。BlyS引起关节局部炎症过程与RA的关节滑膜病变和骨质破坏的发生密切相关。局部关节液BlyS水平的升高似乎比血清BlyS水平更与病情活动相关[8]。

RA属中医学“痹证”范畴。本病由于先天禀赋不足，加之风寒湿邪侵袭致气血运行受阻，痰凝血瘀，痹阻肌肉、骨节、经络，引起关节肿痛、晨僵[10]。通络是治疗本病的通治之法，清热、消肿、利湿为祛邪之法[10]，银苓消肿丸方中金银花、紫花地丁清热解毒，当归、川芎养血活血通脉；川木通、车前子通血脉、利湿热，可用于湿热痹证，薏苡仁、茯苓利水渗湿、健脾化痰；地黄清热凉血、养阴生津，桑枝、秦艽通络止痛，牛膝补肝肾、强腰膝、引火下行，通血脉而利关节。全方共奏清热利湿、活血化瘀、消肿止痛之功。方中以祛风湿热药为主，辅以补肝肾、活血化瘀、清热解毒之品。总之，诸药配伍起到湿热除、气血畅、痹自除、肿渐消之效。

RA的治疗目前国际上通常选用甲氨蝶呤作为基础用药，因来氟米特的免疫抑制和抗炎作用较强，已成为RA的常用治疗药物[11-12]。而选用两者联合的方法治疗RA效果更好，已被认可。

本研究对照组采用甲氨蝶呤联合来氟米特治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用银苓消肿丸可使症状明显改善，关节肿胀数、关节压痛数、晨僵持续时间改善程度均较对照组明显改善。2组IL-1、IL-6、BlyS、ESR、CRP均较治疗前下降明显（P < 0.05），治疗组这些指标的下降程度优于对照组（P < 0.05）。提示银苓消肿丸联合西药治疗RA效果更好，其机制可能是通过更好地降低IL-1、IL-6和BlyS，抑制炎症反应，来改善关节症状的。临床检测IL-1、IL-6、BlyS可以明确RA活动程度及评价用药后的疗效，以选择对患者最有利的治疗方案。使患者在较短的时间达到临床缓解，尽快减轻患者痛苦，缩短疗程，减轻经济负担，更好地服务于患者。

5 参考文献

[1] 中华医学会风湿病学分会.类风湿关节炎诊治指南（草案）[J].中华风湿病学杂志，2003，7（4）：250-254.

[2] 王永炎.中医内科学[M].上海：上海科学技术出版社，2005：351.

[3] 梁清华，罗徐，陈昌华，等.痹肿消汤对类风湿性关节炎患者血清白细胞介素-1β的影响[J].湖南中医学院学报，2003，23（6）：43-45.

[4] 冯家烜，戴生明.调节性T细胞与类风湿关节炎[J].中华风湿病学杂志，2008，12（1）：48-51.

[5] 高俊，丁真奇.细胞因子在类风湿性关节炎中作用的研究现状[J].医学综述，2006，12（5）：289-291.

[6] 张小锐，齐春会，周文霞，等.免疫抑制剂治疗类风湿关节炎作用机制研究进展[J].现代免疫学，2006，26（2）：172-176.

[7] Bugatti S，Codullo V，Caporali R，et al.B cells in rheumatoid arthritis[J].Autoimmun Rev，2007，6（7）：482-487.

[8] Take Y，Nakata K，Hashimoto J，et al.Specifically modified osteopontin in rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes supports interaction with B cells and enhances production of interleukin-6[J].Arthritis Rheum，2009，60（12）：3591-3601.

[9] Lemoine S，Morva A，Youinou P，et al.Regulatory B cells in autoimmune diseases：how do they work？[J].Ann N Y Acad Sci，2009，1173（1）：260-267.

[10] 王曉磊，于笑霞，姜淑华.通痹胶囊对类风湿关节炎活动期患者血清IL-1、IL-6、TNF-α表达的影响[J].现代中西医结合杂志，2015，24（10）：1098-1110.

[11] Saag KG，Teng GG，Patkar NM，et al.American college of rheumatology 2008 recommmendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，2008，59（6）：762-784.

[12] 劳志英，倪立青，张顺乐，等.来氟米特治疗类风湿关节炎双盲试验[J].中国新药与临床杂志，2001，20（2）：94-97.

收稿日期：2016-11-17；修回日期：2017-03-20