来氟米特治疗多发性肌炎/皮肌炎的临床疗效分析

黄梓峰++杨少铮++岳梦颖++陈瑞林++黄文辉

【摘 要】目的：观察来氟米特单药或联合甲氨蝶呤治疗多发性肌炎/皮肌炎的临床疗效。方法：根据Bohan和Peter诊断标准，回顾分析87例多发性肌炎/皮肌炎患者，分析比较来氟米特组（采用来氟米特治疗）和甲氨蝶呤组（采用甲氨蝶呤治疗）及联合治疗组（采用来氟米特联合甲氨蝶呤治疗）的实验室指标及肌力监测。结果：治疗后，3组红细胞沉降率、C-反应蛋白、肌酶较治疗前均有下降，差异有统计学意义（P < 0.05）；3组肌力较治疗前改善，差异有统计学意义（P < 0.05），且来氟米特组和联合治疗组对肌力改善的疗效较好（P < 0.05）。来氟米特组不良反应发生率较甲氨蝶呤组、联合治疗组有低的趋势，但差异无统计学意义（P > 0.05）。结论：来氟米特治疗多发性肌炎和皮肌炎有效，其疗效与传统治疗药物甲氨蝶呤相当，而且来氟米特单药或联合甲氨蝶呤改善肌力更显著，3种疗法的安全性

相当。

【关键词】 多发性肌炎；皮肌炎；来氟米特；甲氨喋呤；临床疗效

多发性肌炎（polymyositis，PM）和皮肌炎（dermatomyositis，DM）为特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）中最常见的两类疾病，发病率女性高于男性，临床特点为亚急性起病，特征性皮疹（DM特有），对称性四肢近端无力，实验室检查血清肌酶水平增高，肌电图示肌源性损害，肌活检示肌组织内炎性细胞浸润等。PM/DM还可合并其他器官受累，如肺、心脏、胃肠道及关节[1]。研究显示，PM/DM的发病机制涉及获得性免疫、先天免疫以及非免疫因素，其中多种免疫细胞及细胞因子参与的炎症反应级联放大导致毛细血管和肌原纤维损伤以及肌原纤维再生障碍是其中关键因素[2-3]。肾上腺皮质激素对PM和DM均有较好疗效，临床上对病情重或難治性患者单用肾上腺皮质激素疗效欠佳，常加用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺、硫唑嘌呤等进行联合治疗，但部分患者疗效仍不满意。来氟米特（LEF）是1999年在我国批准上市的一种新型免疫抑制剂，对类风湿关节炎、银屑病关节炎有较好疗效，近年来正试用于系统性红斑狼疮的治疗。已发表的应用LEF治疗PM/DM的研究局限于散发病例报道和小型系列治疗经验报道[4-6]。笔者观察分别采用MTX、LEF、MTX联合LEF治疗，通过治疗后的肌酶（CK）、红胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、临床症状的改变和肌力变化判断临床疗效，现总结报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 回顾分析2000年1月1日至

2016年11月30日在本院风湿免疫科就诊的住院PM/DM患者87例，根据治疗方案分为MTX组例，LEF组32例，联合治疗组21例。MTX组男12例，女22例；年龄13～74岁，平均（47.44±14.57）岁；病程0.5～144个月，平均（22.13±36.33）个月。LEF组男10例，女22例；年龄16～68岁，平均（43.40±16.03）岁；病程2～134个月，平均（32.38±47.03）个月。联合治疗组男9例，女12例；年龄16～75岁，平均（49.71±16.47）岁；病程3～156个月，平均（51.30±51.14）个月。3组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 按照1975年Bohan和Peter提出的IIM诊断标准。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②患者知情同意并配合治疗；③未合并活动性结核、恶性肿瘤等严重疾病。

2 方 法

2.1 治疗方法 所有患者在诊断后均予每日1 mg·kg-1的激素治疗。MTX组给予MTX[海医药（集团）有限公司，国药准字H31020644]，每次15 mg，每周1次；LEF组给予LEF（苏州长征-欣凯制药有限公司，国药准字H20050129），每次20 mg，每日1次；联合治疗组给予MTX及LEF，用法同前。治疗4周完成临床病情的评估及相应的实验室检查。

2.2 观察指标 分析比较3组患者治疗4周后的实验室检查，包括ESR、CRP、CK、CK-MB，以及肌力变化。观察并记录3组治疗期间不良反应情况。

2.3 统计学方法 采用SPSS 15.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料采用χ2检验或方差分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 3组治疗前后实验室指标比较 治疗后，3组ESR、CRP均较治疗前下降，差异有统计学意义（P < 0.05）；而3组间ESR和CRP比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。3组CK治疗后比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。而方差分析进行组间比较发现，3组间的CK改变差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

3.2 3组治疗后肌力改善比较 3组肌力均较治疗前明显好转。肌力上升一级计为改善。LEF组和联合治疗组肌力改善的患者比例明显高于MTX组，3组间肌力改善比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

3.3 不良反应 治疗期间LEF组出现不良反应6例，占18.75%，其中纳差、消瘦3例，白细胞减少1例，肺部感染2例，均予对症处理后缓解，继续治疗。MTX组出现不良反应13例，占38.24%，其中口腔溃疡2例，出现恶心、厌食、胃部不适等胃肠道反应5例，白细胞减少2例，尿路感染2例，肺部感染2例。联合治疗组出现不良反应9例，占42.86%，其中恶心、厌食、胃部不适等胃肠道反应4例，白细胞减少1例，肺部感染2例，尿路感染1例，肠道感染1例。3组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

3.4 转 归 MTX组死亡2例，死亡原因分别为感染和原发病所致呼吸衰竭。联合治疗组死亡1例，死亡原因为感染。LEF组合并肺腺癌1例。MTX组有2例肺间质病变，LEF组、联合治疗组各有1例肺间质病变，伴有肺间质病变患者治疗前后影像学和肺功能无明显变化，但观察时间尚短，且重症肺间质病变患者没有入组。其余大部分病例好转出院。

4 讨 论

LEF是一种新型的免疫调节药物，用于治疗类风湿关节炎。口服吸收后迅速转化为活性代谢物A771726，在体内发挥其免疫抑制及抗炎作用，可能的作用机制包括：抑制嘧啶的从头合成途径，依赖从头合成途径的活化淋巴细胞是LEF作用的主要靶细胞；抑制酪酸激酶的活性，阻断细胞信号传导过程，能同时抑制T细胞的激活和增殖；抑制B细胞的增殖和抗体产生，对B淋巴细胞最敏感，T淋巴细胞次之；抑制细胞黏附分子表达，阻止炎性细胞的附壁和向毛细血管外的游走。药效学显示，对细胞免疫、体液免疫、淋巴因子分泌、淋巴细胞再生、局部结缔组织增生及关节炎症反应均有抑制作用。LEF的活性代谢产物有很长的消除半衰期（约2周），治疗起始剂量通常每日20 mg，约20周后达到稳定状态。如因不良事件而需要停用LEF，口服消胆胺（每次8 g，每日3次），可快速消除其活性代谢物[7]。由于LEF良好的免疫抑制作用和安全性，其广泛应用于治疗一些系统性结缔组织病，如系统性红斑狼疮、银屑病关节炎等。而在DM的治疗方面，仅见于有限的几例病例报道，Sangle等[5]病例报道认为，对于难治性DM，LEF是有效的。Boswell等[6，8]的病例报道也得出相似结论，认为DM患者可以选择LEF作为治疗方案之一。

CK升高多在IIM的活动期，此时肌细胞变性、坏死，细胞内酶释放入血，大多数肌炎患者，随着症状的改善，CK下降甚至恢复正常范围，且以CK的动态变化最为明显，并与病情活动度呈正相关[9]。而ESR与CRP在急性炎症时迅速升高，虽无特异性，但是却能反映IIM是否为急性期，恢复期则会逐渐下降。从本研究结果可以看出，MTX、LEF及两药联用治疗PM/DM，CK均有显著性改善，ESR与CRP明显降低，3组间CK改变差异无统计学意义（P > 0.05）。而临床表现方面，单用LEF或LEF联合MTX治疗对于肌力的改善则比单用MTX更为显著，虽然3组不良反应发生率差异无统计学意义（P > 0.05），但LEF组的不良反应较少。

本研究结果提示，LEF治疗PM/DM有效，在CK下降和炎症指标改善方面与传统治疗药物MTX相当，而肌力改善较MTX更显著，且有较好的安全性和耐受性。但本研究存在几个缺点，由于是回顾性设计，可能存在纳入病例偏倚，也缺乏结局测量的标准化以及长时间随访的结果。因此，将来仍需进一步的前瞻性随机对照研究来证实LEF治疗PM/DM的有效性和安全性。

5 参考文献

[1] Sanner H，Gran JT，Sjaastad I，et al.Cumulative organ damage and prognostic factors in juvenile dermatomyositis：a cross-sectional study median 16.8 years after symptom onset[J].Rheumatology（Oxford），2009，48（12）：1541-1547.

[2] Lundberg IE，Dastmalchi M.Possible pathogenic mechanisms in inflammatory myopathies[J].Rheum Dis Clin North Am，2002，28（4）：799-822.

[3] Rayavarapu S，Coley W，Nagaraju K.An update on pathogenic mechanisms of inflammatory myopathies[J].Curr Opin Rheumatol，2011，23（6）：579-584.

[4] 卓光生，薛原，芮紅兵.联合应用肾上腺皮质激素和来氟米特治疗难治性皮肌炎3例[J].中国药物与临床，2004，4（6）：466-467.

[5] Sangle VS，Sangle SR，D'Cruz DP.Leflunomide as a remission-maintaining therapy in difficult-to-treat dermatomyositis[J].Ann Rheum Dis，2008，67（5）：723.

[6] Boswell JS，Costner MI.Leflunomide as adjuvant treatment of dermatomyositis[J].J Am Acad Dermatol，2008，58（3）：403-406.

[7] van Riel PL，Smolen JS，Emery P，et al.Leflunomide： a manageable safety profile[J].J Rheumatol Suppl，2004，71（7）：21-24.

[8] Lange U，Piegsa M，Muller-Ladner U，et al.Anti-Jo-1 antibody positive polymyositis，successful therapy with leflunomide[J].Autoimmunity，2006，39（3）：261-264.

[9] 陈瑞林，陶怡.多发性肌炎/皮肌炎134例临床分析[J].广州医学院学报，2006，34（2）：29-33.

收稿日期：2017-02-01；修回日期：2017-04-04