癌症只是一种慢性病——机理篇（续）

何裕民

癌症:生物体的“内乱”

研究发现,总体上说:癌细胞是分化异常的细胞,癌症是人体自生的内源性疾病,而不是像“细菌”、“病毒”引起的炎症是外源侵入性疾病。因此,癌症不等于炎症。炎症大多是外源的,致病微生物对机体的入侵是问题的核心(就像是敌人入侵来犯一样),故将其消灭、杀死、驱逐等的战争手段每可奏效。无非是要不断设法更新武器(抗生素),使其杀伤(抗菌)更有效。而绝大多数肿瘤是内源性的。所谓的癌细胞,其病变的核心是细胞的分化及发育障碍。用我们通俗的比喻来说,就是孩子的(社会或心理)发育不良,变成了“坏孩子”。

从某种意义上说,伴随着衰老,部分细胞癌变是一种难以避免的生理过程。因此,有人认定在老年人身上出现癌细胞样变化是一种正常的衰老现象。就像成千上万个社会新成员在其发展过程中,难免有部分会变“坏”一样。而一旦这些坏孩子(癌细胞)的生长失控,形成了诸如社会学上的黑社会帮派,那就开始危害社会安全了。这也就是单个癌细胞发展成了肿瘤组织。问题是它为什么会失控?正常社会会有坏孩子,却不会培育和容忍黑社会的发展与存在;人体也一样,个别人生了肿瘤,多数人不生,显然还有更深层的因素存在。

一个重要结论:癌基因是正常基因

谈到癌症发生发展的机理,不能不说上世纪后叶人们从分子水平对于癌基因的研究和细胞层次的细胞凋亡学说。

以Keyy和Sydney等科学家所创立的、堪称二十世纪生物医学科学发展史上里程碑的细胞凋亡学说认为:多细胞生物体自身稳定性的维持,取决于机体细胞增殖与凋亡之间的动态平衡,凋亡不足或过度都会导致疾病的产生。肿瘤的形成和发展是由于多种原因导致这种平衡失调,形成细胞增殖大于细胞凋亡的结果。

换句话说,癌症就是某些癌细胞繁殖太快(疯长)却死得太少(凋亡受阻)。

而细胞凋亡(Apoptosis)又是在基因的调控下完成的,和细胞的分化程度有关。凋亡受阻往往源于分化障碍。而分化同样是在基因的调控下完成的。因此,肿瘤的形成和发展都是与基因的活动有关的。那么,在癌的发生和发展过程中是何类基因、在何种情况下、发生了什么样改变而导致这种结果的呢?

上世纪60年代起,人们就开始注重于从分子水平去探索肿瘤形成的机制。1969年美国科学家R· Huebner和G·Todaro提出癌基因假说,认为人体细胞携带某种基因,这种基因被活化后具有使正常细胞转化成癌细胞的能力,故它们又被称之为“原癌基因”(proto-oncogene)。但癌基因突变理论并不能解释肿瘤发生中的所有现象。美国学者A·Knudson提出了“两次打击”学说,某些患者出生时就从双亲遗传获得了一个变异的致病基因(原癌基因),在后天成长过程中另一个等位基因再发生变异,这样两次“打击”导致了肿瘤的发生。而非遗传性的癌症病例两次变异都在后天逐渐发生,因此发病也较晚。

后来,人们还发现有些基因有阻断癌细胞转化过程的能力,它们被称为抗癌基因(anti-oncogene),也通称抑癌基因(tumor suppressorgenes)。1979年被英国的D·Lane等发现并于1983年被A·Levine等克隆出来的p53是目前发现的人类肿瘤中突变率最高的抑癌基因,它在DNA修复、细胞凋亡、细胞分化及细胞周期的调控方面起着非常重要的作用。迄今为止,已有20余种抑癌基因被鉴定或克隆出来。这些抑癌基因都参与细胞的信号传递系统,在正常情况下对DNA的复制、细胞的生长和增殖起监控作用。它们在基因水平上的突变和因此而导致其编码蛋白质功能的丧失是肿瘤细胞生长失控的重要原因。抑癌基因的发现对于认识细胞活动的分子机制起到了重要作用。

早在细胞凋亡研究成熟为一种理论之前,就有学者认为:“在癌症的发生和发展过程中被激活的基因可能是正常基因。”但这个观点当时由于没有实验研究的支持而未能引起人们过多的关注。

1976年,美国科学家Bishop和Varms通过实验研究发现鸡Rous肉瘤病毒中的Src基因不是逆转录病毒固有的,而是来自宿主细胞基因组的Src基因。这两位科学家用科学实验证实了“癌基因是正常基因”,并因此荣膺了1989年度诺贝尔医学奖。就在他们的研究成果问世不久,研究又发现:Src基因广泛分布于生物界——从单细胞酵母、无脊椎生物果蝇到脊椎动物、乃至人类的正常细胞都存在着这类基因。这类基因的产物对细胞的正常生长、繁殖、发育和分化都起着精密的调控作用。也就是说:导致细胞增殖与分化异常、促进细胞恶变为癌的根本原因是这些基因结构的变异或表达上的失控。而这些基因原本又是正常基因。据此,有学者推测:“细胞的恶变具有潜在的可逆性”,换句话说,既然是正常基因调控失常使得正常细胞癌变,那么,也就存在同样的可能性:影响这些基因的调控,也可以使癌变细胞回归正常。这将“为肿瘤开辟一条完全新的治疗途径。”而且当时部分科学家就深信这是完全可能的。

前已述及,同一时期的许多相关研究进展,至少很大程度证实了这一推断的正确性。(见前一章“诱导分化与凋亡:通向华山天险的新路”篇)。

“好孩子,坏孩子”理论

关于癌变机理的研究,在细胞水平目前人们认为主要是干细胞的分化障碍。所谓“干细胞”,是存在于人和动物发育各阶段的一类处于原始状态的未分化细胞。它们一方面通过分裂复制(自我更新),产生与亲本完全相同的子代细胞,用于保持干细胞的数量恒定,以延续后代生命。另一方面,在基因调控下按一定规则与程序进入分化过程,从而产生功能与结构特异的分化了的子代细胞,这些细胞可形成不同的组织类型和器官,基此表现出错综复杂的生命构造和相应的各种生理生化活动,并在组织修复和新陈代谢中起到重要作用。

人的生命起源于受精卵,从受精卵到完整个体的发育过程,也就是在基因调控下细胞增殖、分化和凋亡的过程。其中干细胞(stem cell)起到了关键作用,它能够自我更新并始终保持很强的分化潜能,可以产生一种、多种、甚至全部的机体细胞类型。

所谓干细胞,即原始细胞,是未分化成熟的,可以进一步分化生成各种组织器官和人体的潜在功能的细胞,故又称为“万用细胞。”它有多种类型。其中,全能干细胞(totipotent stem cell)有多向分化潜能,能分化形成身体所有类型的细胞。其次是多能干细胞(pluripotent stem cell),常由全能干细胞分化而来,可以再分化出多种类型的细胞,但不可能分化出足以构成完整个体的所有细胞。再次,是单能干细胞,又称为定向干细胞(committed stem cell),来源于多能干细胞,只具有向特定细胞系分化的能力,也称为祖细胞。干细胞的发育受多种内在机制和微环境因素的影响。其中,内在机制中基因常是决定性的。

简单地说:癌细胞的产生,就是本应进一步分化成熟的干细胞分化受阻,停留在某一不够成熟的阶段。这时候,细胞越靠近原始状态,分化程度就越差,恶性程度也就越高。众所周知的评估肝癌的“甲胎蛋白(AFP)”,就是表示细胞原始(胎)程度的标志。自然,“未分化”的恶性程度最高。而细胞分化程度越高,就越接近于成熟,其恶性程度就越低,临床通常称作为“高分化。”

干细胞之所以分化受阻或分化障碍,除基因等因素外,其重要影响还包括组织微环境结构的被破坏或遭干扰,内外各种致癌因素的作用,使诱导信号受到干扰,干细胞的分化过程容易出现障碍,分化不成熟便成可能。肿瘤细胞所具有的大多数恶性特点,也都是干细胞在未成熟分化时所具有的特点。

研究还表明:在肿瘤进展过程中形成的新细胞系,通常比原先细胞系的恶性程度更强。新细胞系可能获得一个使它优先生长的更为广泛的条件。这可以解释为什么化疗产生耐药性后许多癌细胞的毒性大大增强。

总之,癌细胞是干细胞分化障碍的结果。干细胞在分化过程中受到致癌因素等的影响,正常分化过程受到干扰,产生分化紊乱不成熟的细胞,完全或部分失去了正常细胞的结构与功能。这就像婴幼儿在向成熟人的漫长发育过程中,受到了内外周遭诸多因素等的影响,长大过程中学坏了一样。显然这里的“好孩子”是指高度分化的正常细胞,而“坏孩子”则是干细胞分化过程中出现障碍未分化成熟的癌细胞,这就是我们在谈到癌症发病机制时常说的“好孩子、坏孩子”理论。(未完待续)

〖编辑:迟昊〗