温和刺激方案在多囊卵巢综合征人群中试管治疗的回顾性分析

张頔

【摘要】目的：探讨多囊卵巢综合征患者行体外受精胚胎移植治疗时使用（氯米芬）温和刺激方案与拮抗剂方案的临床结局。方法：回顾性分析2019年1月—2021年10月在本院生殖中心接受IVF-ET治疗的患者247例，其中温和刺激方案160例，同期拮抗剂方案87例。对两组的基本参数和治疗结果进行了比较。结果：温和刺激组患者AFC、AMH以及BMI均高于拮抗剂组（P<0.05）。两组患者Gn剂量、Gn天数及扳机日子宫内膜厚度比较均有显著统计学意义（P<0.001），其中温和刺激组Gn剂量显著降低，Gn天数显著缩短，扳机日子宫内膜厚度显著低于拮抗剂组。逆概率加权排除了两组之间不平衡影响。结论：针对PCOS辅助助孕人群温和刺激方案是安全、经济、高效的选择。

【关键词】IVF-ET；多囊卵巢综合征；温和刺激方案

Retrospective analysis of mild stimulation regimen in in vitro treatment of polycystic ovary syndrome population

ZHANG Di

Shanghai Tenth Peoples Hospital， Shanghai 200070， China

【Abstract】Objective：To investigate the clinical outcomes of （clomiphene） mild stimulation regimen and antagonist regimen in patients with polycystic ovary syndrome undergoing in vitro fertilization （IVF） and embryo transfer （ET） treatment cycles.Methods：A retrospective analysis of 247 patients who underwent IVF-ET treatment at our reproductive center from January 2019 to October 2021，including 160 patients received mild stimulation regimen and 87 patients received antagonist regimen during the same period.The basic parameters and treatment results of the two groups were compared.Results：The AFC，AMH and BMI of patients in the mild stimulation group were higher than those in the antagonist group （P<0.05）.The comparison of Gn dose，Gn days and endometrial thickness on the trigger day between the two groups of patients showed significant statistical significance （P<0.001）.Among them，the Gn dose in the mild stimulation group was significantly reduced，the Gn days were significantly shortened，and the endometrial thickness on the trigger day was significantly lower than that in the antagonist group.The inverse probability weighting excluded the influence of imbalance between the two groups.Conclusion：A mild stimulation regimen for PCOS assisted pregnancy assistance is a safe，economical and efficient choice.

【Key Words】IVF-ET； PCOS；Mild stimulationregimen

多卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是临床上常见的妇科内分泌疾病[1]。针对有不孕病史的PCOS患者，如经过标准的门诊诱导排卵指导同房治疗超过6个月仍未怀孕，或合并其他辅助助孕指征，可行体外受精胚胎移植备孕。控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）可以一个取卵周期获得多个卵子，从而增加移植机会，但PCOS患者超促排卵是卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）发生的高危人群，发病率高达10%～20%[2]。本中心为此摸索出温和刺激方案。本文回顾性分析PCOS患者传统方案与温和刺激方案的临床应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性队列研究分析2019年1月—2021年10月在我院生殖中心接受温和刺激方案及拮抗剂方案IVF-ET治疗的第一周期PCOS患者体外受精周期共247周期。纳入标准：①符合鹿特丹诊断标准，诊断为PCOS；②具有IVF/卵胞质内单精子注射（ICSI）指征；③AMH>3.5ng/mL；④年龄<38岁。排除标准：①除PCOS外其他引起排卵障碍的内分泌疾病；②子宫内膜异位症；③子宫腺肌病；④BMI>28kg/m2的肥胖患者。

1.2 COH方案

治疗过程：拮抗剂方案：月经周期第2～3d开始使用人绝经期促性腺激素150～225IU每日肌注，根据卵泡生长情况调整使用剂量，当优势卵泡直径≥14mm时，开始给予促性腺素释放激素拮抗剂0.25mg/d用至扳机当天。当最大卵泡直径>18mm且数量≥3个时，给予人绒毛膜促性腺激素，36h后行经阴道超声引导下的穿刺取卵。

温和刺激拮抗剂方案：月经周期第2～3d开始服用枸橼酸氯米芬（Clomiphene Citrate， CC）50mg，1次/d，使用5d，第6d开始用HMG150～225IU每日肌注，根据卵泡生长情况调整使用剂量。当优势卵泡直径≥14mm时，同拮抗剂方案。

1.3 临床及实验室各项指标观察

患者的一般情况，包括年龄、基础FSH（bFSH）、基础LH（bLH）、BMI、AMH和AFC。FSH：卵泡刺激素、LH：黄体生成素、AMH：抗缪勒管激素、AFC：基础窦卵泡数、BMI：体重指数。COH监测指标，包括Gn剂量、Gn天数、扳机日子宫内膜厚度、获卵数、MII卵子数及卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用（%）表示，进行x2检验，计量资料采用（x±s）表示，进行t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

基于纳入标准，本研究共纳入247例试管取卵周期，其中拮抗剂方案87例，温和刺激方案160例。表1总结了两组患者基本特征数据。两组的促排参数见表2。表3为IPW结果。

2.1 比较两组患者一般情况

两组患者一般资料如年龄、基础FSH、基础LH比较无统计学差异（P>0.05）；两组AMH、AFC及BMI比较均有显著差异（P<0.05），见表1。

2.2 比较两组COH参数指标

两组Gn剂量比较有显著统计学意义（P< 0.001）；两组Gn天数比较有显著统计学意义（P< 0.001）；两组扳机日子宫内膜厚度比较有显著统计学意义（P<0.001）；两组获卵数、MII卵子数、OHSS发生率比较无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 比较两组IPW结果

逆概率加权后，患者一般情况SMD≤0.1，可以认为变量在组之间是平衡的，见表3。

3 讨论

我们回顾性评估了温和刺激方案与传统方案在PCOS不孕试管助孕患者中的临床COH参数等有效数据。本实验中两组的PCOS人群基础指标参数有差异，温和刺激组患者卵巢多囊样改变更明显，BMI指数高，提示多囊及肥胖程度更严重，但IPW被用来证明了这种基础指标不平衡对最终结局带来的影响不大。而平衡条件下两组获卵数比较无显著差异（P>0.05），但温和刺激方案促排药物剂量及用药时间均明显减少及缩短，两组轻中度OHSS发生率均很低，OHSS发生率比较无统计学差异（P>0.05）。

在常规COH 方案试管患者中PCOS优胚率降低[3-4]，或与卵巢正常反应患者相比，只有获卵率显著升高，但MII卵子数、成胚数、妊娠率都没有明显差异[5]。针对PCOS为代表的高反应患者，在不影响IVF成功率的前提下，缩短Gn天数，减少Gn剂量，减少并发症的发生，提高胚胎质量是生殖医生一直追求的目标。近些年，一些学者在此基础上提出了温和刺激方案的概念，如低剂量 Gn 方案、CC+Gn+GnRHa方案等促排卵方案，CC能够有效促进患者卵泡发育，从而改善妊娠结局[6]，但CC也可能影响子宫内膜容受性，降低鲜胚着床率及活产率（LBR）[7]。本实验显示温和刺激组扳机日子宫内膜厚度相较于拮抗剂组显著降低，这一趋势给生殖医生一个提醒： 由于CC对子宫内膜的影响，针对温和刺激方案鲜胚移植对子宫内膜厚度及形态的评判需谨慎。本研究中温和刺激组的Gn剂量明显较低，每个MII卵母细胞的Gn平均剂量仅为89IU（975/11），而拮抗剂组为120IU（1350/11）；促排持续时间也显著缩短，无疑为临床辅助助孕提供了一种更高性价比的促排方案。但本回顾性研究属单中心研究，样本量有限，可能会导致数据偏倚。下一步将扩大样本量，进行多中心随机对照研究以探索温和刺激方案的有效性。

PCOS卵巢高反应人群是OHSS发生的独立危險因素[8]，本回顾性研究中无重度OHSS发生，两组轻中度OHSS发生率比较无显著差异，因为对照组拮抗剂方案本身就是卵巢高反应人群的相对安全选择，温和刺激方案促排用药量较之更少，无疑在安全性上更有保证，且两组基础指标比较，温和刺激组PCOS更严重，OHSS风险更高，而由于CC代替Gn的微刺激作用，导致获卵数二者相当。综合考虑CC温和刺激方案在安全性和治疗有效性上都是试管促排方案的优选。

参考文献

[1] HECTOR F.ESCOBAR-MORREALE.Polycystic ovary sy n d r o m e ： d e f i n i t i o n ， a e t i o l o g y ， d i a g n o s i s a n d treatment[J].Nat Rev Endocrinol，2018，14（5）： 270-284.

[2] GAVRILOVA-JORDAN，LARISA，BRAKAT，et al. Criteria， p r e v a l e n c e ， a n d p h e n o t y p e s o f p o l y c y s t i c o v a r y syndrome[J].Fertil Steril，2016，106（1）：6-15.

[3] L U D W I G M ， F I N A S D F ， A L - H A S N A I S ， e t al.Oocyte quality and treatment outcome in intracytoplasmic sperm injection cycles of p o l y c y s t i c o v a r i a n s y n d r o m e p a t i e n t s [ J ] . H u m Reprod，1999，14（2）：354-358.

[4] Fernandez H. Qualité des ovocytes et embryons dans le syndrome des ovaires polykystiques[J]. Gynecol Obstet Fertil， 2003 ，31（11）：988-989.

[5] NIKBAKHT R，MOHAMMADJAFARI R，RAJABALIPOUR M，et al.Evaluation of oocyte quality in Polycystic ovary syndrome patients undergoing ART cycles[J].Fertil Res Pract，2021，7（1）：2-3.

[6] TOKGOZ V Y，SUKUR Y E，OZMEN B，et al.Clomiphene C i t r a t e v e r s u s R e c o m b i n a n t F S H i n intrauterine insemination cycles with monoor bi-follicular development[J].JBRA Assist Reprod，2021，25（3）：383-389.

[7] O U D S H O O R N ， S I M O N E C ， T I L B O R G V ， e t al.Individualized versus standard FSH dosing in women starting IVF/ICSI：an RCT. Part 2： The predicted hyper responder[J].Hum Reprod，2017，32（12）：2506-2514.

[8] YANAGIHARA Y，TANAKA A，NAGAYOSHI M，et al.A m o d i f i e d G n R H a n t a g o n i s t m e t h o d i n c o m b i n a t i o n w i t h l e t r o z o l e ， c a b e r g o l i n e ， a n d G n R H a n t a g o n i s t for PCOS：Safe and effective ovarian stimulation to treat PCOS and prevent OHSS[J].Reprod Med Biol，2022，21（1）：1-11.