依达拉奉右莰醇在放射性脑损伤中的潜在治疗价值

赵魁，林日清，陈志国，陈瑞年，周海红

广东医科大学附属医院神经内科中心，广东湛江 524001

肿瘤转移是肿瘤恶化的标志之一，也是肿瘤相关死亡的原因之一[1]。在放疗过程中，射线会不可避免地对靶细胞以外的正常组织和血管造成影响，从而导致组织损伤相关不良反应的发生。放射性脑损伤（radiation induced brain injury，RBI）是放疗的常见并发症之一，其多出现于治疗过程中和治疗后。RBI 的病理生理过程是动态的、复杂的、级联的，其发病机制尚不明确，但免疫治疗、早期干预治疗及炎症作用途径等是RBI 的研究热点。依达拉奉右莰醇具有抗炎、抗氧化作用，对神经系统和血管具有保护作用。本文对依达拉奉右莰醇在RBI 中的潜在治疗价值进行综述，旨在为RBI 的治疗提供理论依据。

1 RBI 概述

RBI 分为急性型、早期迟发型、晚期迟发型。急性型RBI 可在放疗后数天至数周内出现，其以血管损伤为主，患者的脑水肿情况增加，初期表现为头痛、恶心、呕吐、记忆力减退等症状。急性型RBI的治疗以糖皮质激素为主，糖皮质激素可起到抗炎、消除水肿、改善血-脑脊液屏障的作用[2]。然而，糖皮质激素并不能阻止RBI 进程，一部分患者在使用糖皮质激素治疗过程中出现了激素相关不良反应，导致疗效欠佳。早期迟发型RBI 主要出现在放疗后1～6 个月内，这与血-脑脊液屏障破坏相关的暂时性脱髓鞘、已有症状的持续恶化、暂时性认知障碍等有关。该阶段多数患者的临床症状较轻，经积极有效对症治疗，其症状可得以减轻甚至恢复。贝伐珠单抗可用于急性型和早期迟发型RBI 的治疗，其可通过与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）结合，竞争性抑制VEGF 与血管内皮细胞受体的结合，抑制血管内皮细胞增殖，降低血管通透性，从而发挥保护血-脑脊液屏障的作用[3]。晚期迟发型RBI 多出现于放疗6 个月后，该阶段主要以脑实质与小血管损伤为病理特点，具有不可逆性和进行性倾向；其临床主要表现为脑白质坏死、血管异常、永久性脱髓鞘、胶质细胞增生及永久性认知功能障碍等[4]。晚期迟发型RBI 患者的预后较差，临床上主要以改善患者生活质量和对症支持治疗为主。研究证实，美金刚胺和过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂可改善放疗后患者的认知功能障碍等[5]。

2 RBI 的发病机制

2.1 免疫炎症微环境

中枢神经系统免疫炎症微环境受到内源性和外源性应激损伤时，可导致小胶质细胞的活化和细胞炎症因子的大量释放，严重时可造成DNA 损伤、诱发细胞凋亡及衰老相关蛋白的表达等[6]。RBI 诱发的神经炎症可由内源性和外源性因素共同作用。放疗是诱发神经炎症的外部因素，可引起胶质细胞的活化。促炎型M1 型小胶质细胞可激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）相关信号通路，促进下游肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、环氧合酶-2 等炎症因子的表达，促进炎症级联反应，破坏血-脑脊液屏障，从而介导内源性RBI 的发生、发展[7-8]。研究表明，细胞间黏附分子-1 在RBI 中的表达增加，其可诱导白细胞聚集并黏附于血管内皮细胞，到达组织间隙，引起中枢神经系统炎症因子的募集和水解酶的大量生成，从而造成组织水肿及神经细胞的缺血性坏死[9]。作为激活胱天蛋白酶-1的多蛋白复合物，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体可介导IL-1β的合成与释放，促进RBI 的病理过程[10]。Xu 等[11]研究指出，放疗可诱导高速泳动族蛋白B1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）的表达，激活NLRP3 炎症小体和小胶质细胞，炎症因子的释放增加，神经元丢失，RBI 模型小鼠出现抑郁样行为和认知功能下降。Monje 等[12]研究发现，放疗可抑制海马齿状回区神经祖细胞的增殖，并诱导神经祖细胞向胶质细胞的分化，参与认知障碍的发生、发展。因此，免疫炎症反应可影响RBI 的病理生理过程。

2.2 氧化应激

氧化应激在信号通路的转导中至关重要，部分信号通路可引起有害物质的堆积，从而促进疾病的发生与发展。氧化应激产物会损害机体的DNA、蛋白质和RNA 等物质，导致细胞代谢异常、酶活性丧失、细胞凋亡及基因突变等[13]。氧化应激产物活性氧（reactive oxygen species，ROS）影响RBI 发生、发展。Gan 等[14]研究指出，放疗可引起线粒体功能障碍和动力学改变，促使脑组织线粒体产生高水平的ROS，形成持续的氧化应激，从而介导RBI 的发生发展。脑组织在放疗过程中分解产生的有毒羟基自由基、氧自由基、脂性自由基等氧化应激产物会进一步使机体的DNA、脂质和蛋白质被ROS 所破坏，导致细胞完整性缺失，产生细胞毒性水肿，从而介导RBI 的进一步发生、发展。多项研究表明，儿童放疗期间产生的ROS 是引起海马相关学习和记忆功能障碍的重要原因，其可导致阿尔茨海默病的罹患率大幅增加[15-17]。Hur 等[18]研究指出，放疗可诱导小鼠前额叶皮质产生ROS，导致小鼠出现抑郁样行为。研究证实，核转录因子红系2 相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是内源性抗氧化因子，可调节氧化应激信号通路的上游因子，上调下游靶基因的表达，从而发挥抗氧化作用[19]。因此，在RBI 的发生、发展中，氧化应激起决定性作用，可参与介导神经毒性自由基的释放。

2.3 血-脑脊液屏障通透性的改变

在RBI 的发病机制中，血管内皮损伤学说被广泛接受。中枢神经系统经放疗后可出现血管内皮细胞肿胀、脱落、凋亡，基膜增厚和周围组织损伤等，血氧无法与正常组织进行有效交换，导致组织缺血缺氧，缺氧诱导因子-α 的表达升高，星形胶质细胞分泌VEGF，VEGF 与血管内皮细胞内的囊泡小体结合，促进生物大分子的跨膜转运级异常新生血管的形成，从而引发脑水肿[20-21]。基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）可活化水解蛋白酶。Lee 等[22]研究指出，放疗可促进MMP-9 的表达，进一步降解基膜细胞外基质中的蛋白质成分，导致血-脑脊液屏障被破坏。在RBI 病理过程中，氧化应激可促进诱导型一氧化氮合成酶的表达，产生的神经毒性自由基可破坏细胞结构，使血管内皮细胞紧密连接受损，下调相关蛋白的表达，血管的通透性进一步增加，从而造成血-脑脊液屏障损害[23]。RBI 诱导的血-脑脊液屏障损伤机制还与鞘磷酸酶有关。研究显示，鞘磷酸酶可抑制鞘磷脂生成神经酰胺，在线粒体膜上形成相关通道，导致线粒体膜稳定性下降，诱导凋亡基因Bax 的表达，从而造成血管内皮细胞损伤[24]。

3 依达拉奉右莰醇对RBI 的保护作用

依达拉奉的化学名称是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，其具有较强的亲脂性，可清除有毒自由点，保护中枢神经系统免受氧化应激损伤，下调NF-κB的表达，抑制炎症因子IL-1β 和肿瘤坏死因子-α 的释放[25]。右莰醇的化学名称是（1R,2S,4R）-三甲基-二环庚-二醇，主要提取于天然冰片，右莰醇易于穿过血-脑脊液屏障，在调节神经血管损伤炎症反应及保护血-脑脊液屏障中发挥重要作用[26-27]。依达拉奉右莰醇作为新一代复方制剂，在依达拉奉注射液基础上增加右莰醇结构，是目前全球首个批准、可用于治疗缺血性脑卒中的复方制剂，可抑制炎症因子的表达，具有抗炎与抗氧化的双重作用。在缺血性脑卒中Ⅲ期临床研究中，依达拉奉右莰醇可激动γ-氨基丁酸A 型受体，促进脑卒中后抑制性和兴奋性递质平衡，清除有毒自由基，保护缺血状态下的血-脑脊液屏障完整性[18,28]。研究表明，在缺血性脑损伤小鼠模型中，依达拉奉右莰醇可显著抑制NLPR3 炎症小体的产生及NF-κB 信号通路的激活，显著改善小鼠大脑中动脉闭塞引起的神经功能缺损，为RBI的治疗提供潜在治疗依据[18]。依达拉奉右莰醇在抗氧化应激方面也发挥重要作用。Shou 等[29]通过毒死蜱对PC12 细胞的损伤研究证实，依达拉奉对毒死蜱诱导的氧化应激损伤具有神经保护作用，其作用机制与Nrf2 信号通路有关，可促进超氧化物歧化酶的表达水平，并降低ROS 与有毒自由基的生成。依达拉奉可减少有毒羟自由基的浓度，促进神经功能进行性恢复[30]。依达拉奉右莰醇对中枢神经系统血-脑脊液屏障的保护作用更加突出。脑组织内的毛细血管内皮细胞对放疗非常敏感，这位RBI 的防治提供了理论依据。依达拉奉可抑制MMP-9 的表达，使内皮细胞内紧密连接蛋白的表达增多，还可通过抑制NLRP3 炎症小体，减轻血-脑脊液屏障的破坏，从而发挥保护神经血管单元的作用[31]。在已有依达拉奉保护血-脑脊液屏障的基础上，增加右莰醇注射液可进一步强化对神经血管单元的保护作用。已有研究表明，从天然冰片中提取的右莰醇可促进Bcl-2 基因的表达，下调Bax 基因的表达，从而减轻血-脑脊液屏障受损程度[32]。

4 小结与展望

RBI 的病理损伤过程与机体的氧化应激、血管神经损伤及免疫炎症反应有关。依达拉奉右莰醇的Ⅲ期临床研究证实，其具有促进脑卒中后抑制性和兴奋性递质平衡、清除有毒自由基、保护缺血状态下血-脑脊液屏障完整性、改善神经功能缺损等作用，为RBI 的治疗提供了依据。与脑卒中不同的是，依达拉奉右莰醇因其强大的神经保护作用，临床上可用于放疗前对患者的干预处理，保护和改善患者的神经功能。依达拉奉右莰醇可实现对患者整个中枢神经系统的保护。