基于土壅木郁理论探讨2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肠道内环境稳态的改变

刘璐，张翕宇，彭思涵，康健，刘桠

·综 述·

基于土壅木郁理论探讨2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肠道内环境稳态的改变

刘璐1，张翕宇1，彭思涵1，康健2，刘桠1

1.成都中医药大学附属医院内分泌科，四川成都 610075；2.成都中医药大学附属医院肛肠科，四川成都 610075

应用中医药调节2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的肠道内环境稳态，对该疾病的防治具有重要意义。从中医角度看，土壅木郁为其发病关键。土壅木郁理论是肝脾同病的一种，因脾失健运、水湿内停、湿热内蕴、上蒸肝胆，致疏泄不利；通过肝脾同调，使运化顺畅，代谢正常。中医辨证论治有利于2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肠道内环境的稳定，减轻患者临床症状，延缓疾病进展。本文对土壅木郁理论下2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肠道内环境稳态相关研究进展进行综述，为该疾病的临床诊治提供依据。

土壅木郁；2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝病；肠道内环境；肠道菌群

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）与非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）同属代谢性疾病，二者具有较强的双向关系，其发病拥有共同土壤，如胰岛素抵抗、脂代谢异常等内在代谢紊乱[1]。我国NAFLD发病率为29.2%，临床上继发于T2DM的NAFLD患者尤为多见，其发病率为49%～62%，显著高于非糖尿病患者[2-5]。NAFLD是一种除外过量饮酒和其他明确伤肝因素所致的、以肝脏脂肪积聚为主要病理表现的慢性肝脏疾病，是代谢综合征的肝脏表现，亦称之为代谢相关脂肪性肝病，目前已成为全球慢性肝病的主要病因之一[2-3]。在肥胖和T2DM患者中，NAFLD发病率为70%～80%[4]。患者肝细胞糖脂代谢功能显著降低，肝细胞的增殖和分化受到影响，从而加速肝细胞向肝纤维化、肝硬化方向进展[6]。T2DM为NAFLD进展提供代谢条件，并影响其严重程度和疾病预后；同时NAFLD亦会增加患者患糖尿病及相关心血管和肾脏并发症的风险。中医药通过整体综合调治，延缓病情进展，提高患者的生活质量，具有安全无毒、价格低廉等优点，在该疾病的治疗中具有一定优势。

肝脏是最大的消化腺，辅助脾胃运化水谷精微；而胃肠是维持人体生命的基本器官。肠道和肝脏的解剖关系密切，肠道菌群通过肠–肝轴参与T2DM合并NAFLD的发生发展过程。运用中医辨证治疗方法改善患者肠道内环境稳态已成为临床诊疗的新方向。T2DM合并NAFLD的中医病名为消渴、肝癖，其发病与肝失调达、脾失健运密切相关。本文基于肠道内环境，从土壅木郁理论综述T2DM合并NAFLD的病因病机，以期为其诊疗提供理论依据。

1 土壅木郁致T2DM合并NAFLD的病机演变

甲木为胆，乙木为肝；戊土为胃，己土为脾。中焦脾胃乃气血生化之源，脾升胃降调节全身气机运行。正常情况下，木制约土；病理情况下，存在木旺乘土、土虚木乘两种状态。《四圣心源·脉法解》云：“木生于水而长于土，土气冲和，则肝随脾升，胆随胃降，木荣而不郁。土弱而不能达木，则木气郁塞，肝病下陷而胆病上逆。”土壅与木郁互为因果，常一病俱病。木赖土之滋养，故能升发调畅；土赖木之疏泄，故可运化散精。若多种病因影响脾胃，形成中土壅滞不通而使得木郁不畅，即土壅木郁；木郁亦使脾土运化受损，影响中焦升降之功。土壅与木郁相互影响，在肝脾失和的恶性循环中助推病情进展。

现代人多食高糖、肥腻、辛辣食物，脾胃受损，清阳之气不能随脾气而上升，水谷精微运化转输失常。一方面，津液不能布散全身发挥濡养作用，肝失滋养可导致疏泄功能失常；另一方面，湿聚成痰停滞，中焦阻滞气机，加重脾胃气机升降失常，进而影响肝气升发，气郁不疏。当今社会人们工作、生活压力大，忧思多虑耗伤脾气，多思则脾气壅滞不通，加之久坐少动，使得人体气机郁结不通而升降失常，如此气滞、痰湿停滞，膏脂堆积则形成肥胖，津液失于转输布散，或诸邪郁而化热，损耗人体津液，导致消渴合并肝癖。

1.1 起病之初多为土壅

糖尿病古时称之为消渴。《素问·奇病论》曰：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者，令人内热，甘者，令人中满，故其气上溢，转为消渴。”消渴之人，常喜食肥甘厚味，初期常为实证，中焦气滞而成土壅。目前，人们较为认可的NAFLD中医病名有胁痛、积聚、痰浊、积证、肥气、黄疸等[7]。《难经》曰：“肝之积，名曰肥气。”一是过食肥甘所致；二是水谷精微摄入过多堆积于体内，化为肥脂。糖尿病合并脂肪肝在起病早期多呈土壅状态。

1.2 土壅木郁为病机关键

《灵枢·五变》曰：“怒则气上逆，胸中蓄积，血气逆留，髋皮充肌，血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅。”怒则气逆，气机在胸中蓄积，气血无法运行因而留滞于皮肤肌肉，内蕴生热，消耗津液使人消瘦。肝藏血，肾藏精，精血互滋互生，肝血依赖肾精滋养，肾精又赖于肝血滋养，称为肝肾同源，故肝木气郁亦会导致肾阴损伤，进一步导致消渴。土壅引起中焦气满，导致湿热内蕴、胃热，出现多食易饥；脾失健运，津液不布，出现口渴；脾失升清导致水液下注膀胱，小便频数；精微物质下注，随尿液排出，故小便味甜。土气壅滞，不仅影响胃的受纳、腐熟及脾的运化功能，若食入肥甘厚味，亦可淫精于脉，聚为痰湿化脂，膏脂不化，蕴结于肝[8]。土壅、木郁相互影响，在肝脾失和的恶性循环中助推病情进展，土壅木郁为T2DM合并NAFLD形成的病机关键。

1.3 久病必虚，痰阻血瘀而致病深

土壅木郁初期病位在肝脾，气血运行不畅而成瘀，津液失布而成湿痰，湿痰瘀留滞于肝，最终导致痰湿互结（中度脂肪肝），甚至痰瘀互结（重度脂肪肝）[9]。然久病及肾，日久肝脾肾三脏俱虚，最终可见多个脏腑亏损，功能障碍，气血逆乱，致气、血、阴、阳虚损，正虚与邪实相互胶结，邪实阻滞气血运行，形成虚实夹杂的恶性循环。T2DM合并NAFLD后期常五脏俱虚，痰湿瘀血夹杂，或可合并土壅木郁，而致病情复杂。

综上，土壅木郁为T2DM合并NAFLD发病的关键病机。仝小林认为，土壅木郁为代谢综合征的发病关键，导致肝脏糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗；T2DM合并NAFLD患者的治疗多从土壅木郁着手，注重调肝，可以大柴胡汤、茵陈蒿汤等为基础进行加减治疗[10]。朴春丽从土壅木郁着眼，调理肝脾，运用清热利湿、健脾疏肝法，以自拟加味大柴胡汤治疗T2DM合并血脂紊乱亦获良效[11]。

2 肠道内环境与T2DM合并NAFLD的关系

肠道内的细菌、真菌、病毒等与其所处肠道环境共同组成肠道内环境；当多种因素致肠道微生物的数量和结构发生变化时，便会引起肠道内环境失衡，从而增加T2DM合并NAFLD的发病风险[12-16]。

肠道内环境受以下物质影响：①脂多糖。脂多糖是革兰阴性菌外膜上的内毒素，细菌分解后被释放，产生炎症反应；脂多糖可使单核细胞功能受损，抗炎能力下降，进而引发T2DM；脂多糖也可诱导组织炎症反应，通过脂多糖-Toll样受体4信号通路在肝损害中发挥重要作用[17-19]。②短链脂肪酸。短链脂肪酸能够调节肠道菌群平衡，肠道菌群结构的改变影响短链脂肪酸的产生；通过调控胃肠道激素分泌、胰岛素敏感性及糖脂代谢，改善高脂饮食诱导的NAFLD[20-22]。③胆汁酸。胆汁酸作为胆汁的重要成分，对糖脂代谢、内分泌代谢及免疫反应等具有调节作用，能够影响T2DM合并NAFLD的发生、发展[23]。研究发现，降脂益生菌通过调节肠道法尼醇X受体–成纤维细胞生长因子15信号通路，改善小鼠胆汁酸的代谢及转运，调节糖脂代谢，改善肝组织脂肪变性，降低肝、肠炎症水平，修复肠黏膜屏障[24]。④胆碱代谢。胆碱通过其代谢产物三甲胺影响肝内脂质和胆固醇代谢，在高脂饮食中，微生物群将胆碱转化为三甲胺并将其氧化，导致胆碱生物利用度下降[25-26]。研究发现，随着氧化三甲胺水平的增加，T2DM的相对风险显著增加[27]。杨海琳等[28]通过蛋氨酸–胆碱缺乏饮食喂养，构建代谢相关脂肪性肝病小鼠模型，同样证明胆碱缺乏与脂肪肝的发生存在直接或间接关系。

3 土壅木郁与肠道内环境失衡病机相契合

土壅木郁，机体阴阳失衡，肠道菌群比例失调，免疫力降低，肠道内环境平衡被打破，诱发T2DM合并NAFLD。

3.1 土壅则气血郁滞，正不抗邪

中医认为脾胃与大、小肠关系密切，其病变可导致肠功能紊乱。脾胃为气血生化之源、后天之本，这与现代医学“肠道吸收营养物质”的功能高度契合[14]。肠道菌群寄生于肠道内，影响肠道摄取精微物质，在消化食物、摄取营养、水液代谢及二便排出等方面起重要作用。土壅可导致水谷精微失于运化输布，痰湿瘀结于体内，影响肠道吸收功能，改变肠道内环境稳态，导致肠道菌群中的某些菌株或代谢通路发生改变[15]。《黄帝内经》指出“正气存内，邪不可干”，人一身之正气是人体抗拒外邪的保障，类似于现代医学的黏膜屏障及免疫功能[29]。肠道拥有复杂的防御系统，能抵抗病原体感染，同时保持对共生微生物群的耐受性，这对正常机体功能至关重要。肠道菌群代谢产物通过固有和适应性免疫细胞的激活、分化和成熟发挥作用，继而调节抑炎或促炎反应，保持肠道免疫平衡，防止病原菌感染[30]。土壅则正气无以化，机体无力抵抗外邪，久则虚实夹杂，百病由生。肠道内环境稳态被打破，影响其吸收及免疫功能，增加T2DM合并NAFLD的发病风险。

3.2 木郁则肠失健运，腑气不畅

《金匮要略》曰：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”《四圣心源》曰：“木生于水而长于土，土气冲和，则肝随脾升，胆随胃降，木荣而不郁。土壅而不能达木，则木气郁塞，肝病下陷而胆病上逆。”进一步说明肝、脾的生理病理相关性。肝主疏泄不仅是疏泄气机，调畅情志，还包括助脾运化，与西医认为的肝脏分泌胆汁、促进食物消化吸收功能类似[31]。中医认为肝与大肠相通。《中西汇通医经精义·脏腑通治》曰：“肝与大肠通，肝病宜疏通大肠，大肠病宜平肝经为主。”在中医学中，大肠并不单指一种器官，而是对一类生理功能的概括，是现代医学解剖学中盲肠、阑尾、直肠、肛门的总称。中医学中肝、肠的关系与现代医学肠–肝轴理论高度契合，表明肠道与肝脏存在解剖和功能上的关联[32]：①肝脏为肝动脉与门静脉双重供血系统，其中大部分血液由与门静脉相连的肠道供给；②肝脏分泌的约95%的胆汁酸会被肠道重新吸收，通过门静脉输送回肝脏，这个过程被称为肠肝循环。

木郁状态下，肠道菌群及微生态随之发生变化，直接影响肠道屏障功能，既可直接通过肠-肝轴损害肝脏，亦可影响胃肠功能，合并土壅，使病情进一步加重[29,31]。

4 经验用方阐述

对T2DM合并NAFLD早期辨证属土壅木郁者，临床治疗应当从肝、脾入手，侧重主证、兼顾次证选方用药。

加味楂曲饮是可用于NAFLD治疗的中药复方，通过中医辨证论治调节阴阳，达到机体平和之效。加味楂曲饮由焦山楂、生山楂、神曲、荷叶、泽泻、丹参、姜黄、绞股蓝、枸杞、柴胡等组成，多项研究证实其对NAFLD具有一定的疗效。该药方中的焦山楂、生山楂、神曲、荷叶能够消食健脾，化瘀泄浊；丹参、姜黄能够活血化瘀；绞股蓝能够清热补虚；枸杞、泽泻能够补肾泄浊，以固先天之本；柴胡引药入肝，甘草调和诸药[33-34]。从肝脾入手，又兼顾先天之本，全方共奏疏肝健脾、化浊散瘀、补肾之功。既往研究证实，该方具有保肝降酶、改善大鼠胰岛素抵抗、减少游离脂肪酸生成的作用；同时还能够通过抑制肝组织细胞色素氧化酶P450-2E1亚型水平、抑制氧化应激和脂质过氧化，缓解NAFLD病变程度[33-36]。加味楂曲饮扶正祛邪，肝脾肾兼顾，化浊消脂，具有很强的适用性，对T2DM合并NAFLD属土壅木郁者标本兼顾，调节其病理状态，起到综合防治的作用。

5 小结

土壅木郁，机体阴阳气血失于调和，妨碍水谷精微的吸收、水液的代谢及正气的产生，影响机体健康，易罹患T2DM合并NAFLD。肠道内环境与宿主健康关系紧密，临床采用中医精准辨证，将土壅木郁致病学说与肠道内环境稳态失衡理论相结合，通过中医药健脾疏肝，阴阳调和，改善内在代谢，恢复肠道微生态平衡，防治T2DM合并NAFLD。中医传统理论土壅木郁与现代医学肠道微生态理论相结合，能够更加科学、全面地认识T2DM合并NAFLD的发生和发展，丰富中医临床诊疗辨证思路。

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四川省中医药管理局科学技术研究专项课题（2021MS504）

刘桠，电子信箱：Liuyaya918@163.com

（2022–10–29）

（2023–06–16）

R256；R587.1

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.19.031