中西医结合治疗冠状动脉微循环障碍的研究进展

张辉，陈铁龙

·综 述·

中西医结合治疗冠状动脉微循环障碍的研究进展

张辉1，陈铁龙2

1.浙江中医药大学第三临床医学院，浙江杭州 310053；2.浙江中医药大学附属杭州市中医院心血管病科，浙江杭州 310007

冠状动脉微循环障碍是由于冠状动脉微循环结构和功能出现异常而导致心肌灌注不足的一组疾病群。随着冠状动脉造影和经皮冠状动脉介入技术的不断发展和普及，越来越多的冠状动脉微循环障碍患者被发现，针对冠状动脉微循环障碍的研究亦越来越多，对冠状动脉微循环障碍的认识也越来越深入。本文从中西医两方面对冠状动脉微循环的发病机制、诊断标准、微循环功能评估及治疗的研究进展进行综述。

中西医结合；冠心病；微循环障碍

冠状动脉微循环障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）是指由心脏血管中的微动脉、毛细血管及微静脉构成的微循环系统在多种因素的共同作用下，出现的心脏血流灌注不足、冠状动脉造影未见明显狭窄的心血管疾病，其以劳力性心绞痛为主要表现，包括冠状动脉慢血流现象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）和心脏X综合征两种类型[1]。中医根据其劳力性心绞痛的临床表现，将CMD归于“胸痹心痛”范畴，认为主要病变在心、络脉、孙络，涉及肝、脾、肾等，病机包括气血痰瘀。本文就中西医结合治疗CMD的最新研究进展进行综述，为其临床诊治提供参考依据。

1 西医对CMD的认识

1.1 诊断标准

CMD的诊断标准：①存在心肌缺血症状；②冠状动脉造影检查未见阻塞性冠状动脉疾病；③影像学检查存在客观心肌缺血证据；④存在冠状动脉微循环功能受损证据。同时满足上述4条则确诊为CMD，同时满足上述3条则为疑似CMD[2]。

1.2 诊断方法

CMD的诊断指标包括冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）、血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）及微循环阻力指数（index of microcirculatory resistance，IMR）。①CFR是冠状动脉接近最大扩张状态时的血流和静息血流的比值，是对心外膜冠状动脉和微循环血流的完整测定，是评估冠状动脉循环功能的直接参数。通常认为CFR<2.0时为血管舒张能力受损[3]。②FFR是冠状动脉狭窄存在时最大血流与正常状态时最大血流的比值，是冠状动脉狭窄严重性的特异指标。FFR的正常值为1，当FFR<0.75时被认为存在缺血病变[4]。③IMR是冠状动脉在最大充血状态下，狭窄病变远端压力和平均传导时间的乘积，可定量测定微血管的完整性，其特异性好，是近年来受到学者青睐的用以评估冠状动脉微循环功能的指标之一[5]。

目前，临床应用影像学方法对CMD进行诊断。①心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）：CMR利用高空间分辨率显示局部心肌灌注，同时结合左室形状及功能测定，对冠状动脉微循环功能进行评估[6]。②正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）：PET于1975年被首次应用于临床，可用于局部心肌循环定量CFR的检查。其缺点是对CMD缺乏敏感性和特异性，易受心外膜动脉血流状态的影响。③心肌超声造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）：MCE是经血管注射含有微小气泡的超声造影剂，心腔或心肌组织内出现云雾状造影剂回声，通过二维超声或多普勒超声技术测量造影剂回声出现的解剖部位及时间，进而将心肌微循环显影的一种诊断技术[7]。MCE作为一种无创检查，更易被患者所接受，对CMD的诊断具有重大意义。

1.3 发病机制研究

目前，西医关于CMD的发病机制主要有2种学说：①构成微循环系统的血管结构改变；②微循环系统的功能失调[8-13]。

1.3.1 血管结构改变 在高血压、高脂血症、糖尿病及吸烟等多种因素影响下，微循环内皮细胞肿胀损伤，动脉中膜肌纤维肥大、增生，导致微血管狭窄、重构，造成微循环阻力升高，引起微循环障碍，从而使微循环对心肌的灌注减少。此外，在多种因素作用下，血管内皮损伤后引起脂质沉积于微循环内膜下并形成斑块，造成动脉粥样硬化。不稳定性斑块破裂后激活凝血系统，形成血栓造成微血管狭窄，亦是造成微循环障碍的机制之一。

1.3.2 功能失调 Egsshira等[14]利用侵袭性冠状动脉内多普勒血流导丝测量在血管活性药物作用下的左冠状动脉前降支近端和远端部分管腔直径和血流速度的改变，结果证实CMD患者存在内皮功能障碍。在炎症反应和氧化应激作用下，冠状动脉微血管内皮细胞和平滑肌细胞出现损伤和功能障碍，局部血管活性物质失衡，具有舒张作用的一氧化氮、前列环素、鸟苷酸环化酶等物质的生成减少或利用降低，而具有收缩作用的内皮素-1生成增多，微血管的扩张功能受损、收缩功能增强、舒缩功能失调。内皮损伤可启动新的炎症反应，释放大量炎症因子，促进内皮素-1生成，阻碍一氧化氮的利用，抑制内皮祖细胞增殖，无法有效修复损伤的内皮细胞，从而造成氧化应激、炎症反应、内皮功能破坏、微血管收缩和舒张失衡的恶性循环，导致微循环障碍的发生。

1.4 治疗方法

西医治疗CMD主要包括扩张血管、稳定斑块、抗炎、改善内皮功能等，其主要治疗药物包括β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、他汀类药物和尼可地尔等。

1.4.1 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂可改善冠状动脉微循环功能。研究表明，给予患者nebivolol或美托洛尔治疗，发现患者血浆内皮型一氧化氮、L-精氨酸水平明显升高，提示β受体阻滞剂可改善冠状动脉微循环内皮功能，从而改善CMD的临床症状[15]。另有动物实验证实，β受体阻滞剂可增加一氧化氮敏感性，从而促进冠状动脉微血管扩张[16]。上述研究提示，β受体阻滞剂可通过作用于一氧化氮改善冠状动脉微循环功能，但具体作用机制仍待进一步探究。

1.4.2 钙离子拮抗剂 钙离子拮抗剂是治疗冠状动脉痉挛的主要药物，关于其是否能改善冠状动脉微循环功能存在争议。既往研究表明，地尔硫䓬仅能改善CMD的临床症状，但对冠状动脉微循环血流量无明显改善[17]。Mehta等[18]研究发现，ranolazine能改善CMD患者的CFR及临床症状；Villano等[19]研究表明，ranolazine仅能改善CMD患者的临床症状，CFR无明显改变。综上，钙离子拮抗剂对冠状动脉微循环的作用需进一步研究。

1.4.3 他汀类药物 他汀类药物是治疗冠心病的重要药物，在降低血脂水平的同时，可降低氧化应激水平，抗炎，改善冠状动脉微循环内皮功能。Zhang等[20]研究表明，接受他汀类药物治疗的CMD患者体内一氧化氮水平升高、内皮素水平下降，冠状动脉微循环舒张和收缩平衡得到调节，从而改善CMD。欧洲心脏学会指南推荐CMD患者使用他汀类药物进行治疗[21]。

1.4.4 尼可地尔 尼可地尔作为一种新型三磷酸腺苷敏感的钾离子通道激动剂，能扩张动脉并减轻炎症反应、氧化应激，改善内皮功能。郭英[22]研究发现，尼可地尔能更好地改善CMD患者的IMR，降低血清脂联素、超敏C反应蛋白水平。另有动物实验研究发现，小鼠体内尼可地尔浓度与微血管内白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6水平相关，尼可地尔浓度越高，IL-1β、IL-6水平越低，提示尼可地尔可通过抑制炎症反应改善微循环障碍[23]。李露[24]研究发现，尼可地尔治疗的小鼠体内丙二醛浓度降低，超氧化物歧化酶活性增加，说明尼可地尔可减轻氧化应激反应。

2 中医对CMD的认识

2.1 病因病机研究

CMD的主要症状表现为劳力性心绞痛，与中医胸痹心痛症状相似，中医认为其病因为饮食情志失调、劳倦内伤、年迈体虚等[25]。其病位在心之络脉，涉及肝、脾、肾等多个脏腑。《灵枢·痈疽》记载：“中焦出气如露，上注溪谷而渗孙脉，津液和调，变化而赤为血。血和则孙脉先满，溢乃注于络脉，皆盈，乃注于经脉。”认为机体脏腑功能正常运行的先决条件在于气血运行无碍、畅达全身脏腑经络、发挥濡养功能。《难经·二十二难》指出“气主呴之，血主濡之”，说明气血亏虚均可使心脉失于荣养，从而不荣则痛。《血证论·阴阳水火气血论》言：“运血者，即是气。”气行则血行，气滞则血瘀，说明血行与气关系紧密，气滞不能运血，血行缓滞，瘀积脉络，不能及时充盈荣养心脉，不通则痛。《三因极一病证方论》言：“为喜怒忧思悲恐惊忤郁不行，遂聚涎饮。”说明气滞日久，易生痰浊。《灵枢·百病始生》曰：“凝血蕴里而不散，津液涩渗，着而不去，而积皆成矣。”瘀血可助生痰浊，二者相兼为病，心脉因痰浊阻滞，血行缓滞加重，亦发为胸痛。综上，不论是气血亏虚，还是气滞、痰浊、血瘀造成的气血运行阻滞，都会使脏腑经络失于濡养，导致不荣、不通而引发疾病[26-28]。

2.2 治则与治疗措施

CMD涉及气血痰瘀，包含不荣则痛、不通则痛。结合中医虚则补之、实则泻之的治疗原则，对气血亏虚、经络失养引起的不荣则痛，应以补气养血等补虚为主，使气血充沛，能够循行到络脉，发挥濡养功能；而对气滞、痰浊、血瘀引起的不通则痛，则应以行气、化痰、活血等泻实为主，从而达到通畅心脉的目的，使气血得以运行，环形周身濡养脏腑经脉，保证脏腑功能的正常运行。

2.2.1 中医治疗CMD的研究 对气血亏虚证患者，可使用补气养血药物。龙卫平等[29]研究发现，中药汤剂益心饮能有效改善气血亏虚证患者的胸痛症状。中成药芪参益气滴丸可改善气虚患者冠状动脉微循环功能，增加冠状动脉血流量，缓解胸痛症状[30]。对气滞血瘀痰浊证患者，可采用行气活血化痰药物。钟正龙[31]研究发现，瓜蒌薤白半夏汤可改善血瘀痰阻证患者心绞痛症状，降低不良心电图发生率。多项研究发现，成药麝香保心丸可调节血瘀痰阻证患者微血管舒缩功能，改善心肌灌注[32-33]。研究发现，中医治疗胸痹心痛使用频率最高的是丹参、川芎、当归、黄芪、三七、红花等药物，这与中医治疗CMD补气、行气、活血治则不谋而合[34]。研究证实，丹参、黄芪、当归、川芎等中药具有抗炎、抗氧化应激、抗血栓形成、改善内皮功能、扩张血管的作用[35-37]。另外，传统针灸、体操（如八段锦、五禽戏）、结合现代技术的电针等方法，都能够通络活血，缓解止痛，改善冠状动脉血流量，缓解CMD患者的胸痛症状，改善患者的生活质量[38-39]。

2.2.2 中药作用靶点和信号通路 张耀杰等[40]研究发现，扶脉益心汤治疗CMD主要涉及丝裂原活化蛋白激酶3、表皮生长因子受体、酪氨酸蛋白激酶、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）A等核心靶点及PI3K-Akt、VEGF等信号通路。其中，PI3K-Akt信号通路与细胞的增殖、凋亡、氧化应激等密切相关，VEGF信号通路可激活血管内皮细胞的生成，促进内皮细胞增殖、转移，促进毛细血管网的生成[41-42]。正常情况下，两种信号通路的激活可促使机体释放IL-6、IL-8等炎症因子，扶脉益心汤通过作用于上述两种信号通路，抑制炎症因子释放，达到治疗CMD的目标[43]。张耀杰等[44]构建“鸡血藤–活性成分–作用靶点-CMD”网络，发现63个靶点通过作用于PI3K-Akt信号通路、松弛素信号通路，发挥治疗CMD的作用。与扶脉益心汤相比，二者有部分信号通路相同，而鸡血藤还可通过松弛信号通路促进一氧化氮生成，拮抗儿茶酚胺、血管紧张素等的缩血管作用，改善微循环。

综上，中医治疗CMD，无论是复方合剂还是单味中药，都可通过相应靶点、信号通路，调节炎症反应和血管内皮功能，改善心肌缺血症状。PI3K-Akt、VEGF、松弛素信号通路等为后续研究中药作用靶点和通路提供方向。

3 总结与展望

近年来，CMD越来越受到学者关注，中医、西医对CMD的研究越来越多。关于CMD的发病机制、诊断及治疗都有一定的研究成果，但CMD的诊疗仍不完善，药物治疗效果差异较大。未来希望通过进一步的研究，明确CMD的发病机制、诊断标准、治疗方案等，为CMD的诊疗提供确切证据。

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陈铁龙，电子信箱：ctlppp@163.com

（2022–09–07）

（2023–06–11）

R543.3

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.19.034