心力衰竭后认知障碍的临床诊疗研究进展

王莉斐 胡敏棣

1.甘肃中医药大学中西医结合学院，甘肃兰州 730000；2.甘肃省中医院脑病二科，甘肃兰州 730050

心力衰竭（heart failure，HF）是指各种原因造成心脏结构和（或）功能异常改变，导致心室射血和（或）充盈障碍，从而引起以疲乏无力、呼吸困难和液体潴留（肺瘀血、体循环瘀血以及外周水肿）为主要表现的一组复杂临床综合征[1]。HF作为各种心脏疾病的终末阶段，常与多种合并症并存，其中认知障碍（cognitive impairment，CI）为重要合并症之一。目前证据显示，HF后CI的发病机制多与脑血流量灌注不足、低氧、炎性反应和氧化应激、海马神经元凋亡学说、神经–体液调节、营养素缺乏等有关[2,3]。临床常用的认知障碍筛查工具主要有简易精神状态检查（mini mental status examination，MMSE）量表、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）等，但差异性较大。近年来，生物标志物也被作为早期诊断和识别HF后CI的潜在手段之一。治疗方面主要以药物治疗为主，辅以认知训练、有氧运动、调整饮食等，总体上可用于预防和阻止认知功能障碍的进展，但是需要更多的研究来充分证实这一证据。

1 定义及流行病学

CI是一种大脑认知功能的获得性损害，包括复杂的注意力、执行力、学习和记忆、语言、视觉空间功能和社会认知的损害，根据其认知损害程度可分为轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆。MCI是指记忆力或其他认知功能发生进行性减退，但不影响日常生活能力，且未达到痴呆的诊断标准[4]，痴呆是一种以获得性认知功能损害为核心并导致患者日常生活能力、学习能力和社会交往能力明显减退的综合征[5]。目前HF后CI患者发病率正在逐年上升，已成为消耗医疗卫生资源的主要因素之一，是社会关注的热点问题。流行病学显示，HF患者的CI患病率为25%～75%[6]。Dodson等[7]在282例因HF住院的老年患者中观察到有46.8%的患者存在认知障碍，其中符合MCI的占25.2%，符合中到重度认知障碍的占21.6%。患有CI的HF患者大多自我保健能力较差，其再次住院和死亡的风险增加。2018年，欧洲心力衰竭杂志还针对相关问题发表了“心力衰竭心脑交互作用共识”[8]。

2 HF后CI的病理机制

2.1 血流量灌注不足

患者出现慢性HF后，心功能受损、心肌收缩力下降，心脏射血分数下降，脑血流灌注也随之减少，造成局部缺血及血管活性因子的释放增加，导致CI的发生[9]。Babayiğit等[10]发现HF患者经颅多普勒的脑血流速度降低，说明HF患者的脑血流量速度降低会影响整体认知功能、注意力和执行功能[11]。除了由心输出量和血压降低引起的系统性灌注不足外，脑血管自动调节功能下降也对脑血流量降低起到了关键作用，使用血管扩张剂后大脑的自动调节能力有助于维持大脑中足够的血流量[12]。研究显示，HF引起的低灌注会加重CI，其可能的机制为心肌缺血时导致脑灌注减少、神经自动调节功能受损和脑血流量减少，灰质（海马、额叶皮质）丢失，最终出现CI、自主神经障碍和睡眠呼吸障碍[13]。

2.2 低氧

脑灌注不足会减少葡萄糖和氧向中枢神经系统的输送，能量缺乏及已建立的缺氧环境使神经元容易受到氧化应激的影响，出现自由基产生增加、蛋白质处理无效、神经元功能障碍、血脑屏障通透性增加和水肿，最终导致HF患者出现CI[14]。Hofmeijer等[15]将新生大鼠皮质神经元的培养网络放在多电极阵列上生长，然后暴露于部分缺氧的环境中，发现在缺氧3h、6h期间，自发网络活动、功能连接和突触驱动的网络反应显著降低，说明缺氧大鼠的认知功能发生障碍。

2.3 炎性反应和氧化应激

炎性反应和氧化应激是相互依赖、相互影响的，并且在HF后CI中起重要作用。Masoumeh等[16]认为其机制可能与白细胞介素–1β（interleukin–1β，IL–1β）、白细胞介素–6（interleukin–6，IL–6）、白细胞介素–17A（interleukin17A，IL–17A）及肿瘤坏死因子–α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）、C反应蛋白（C–reactive protein，CRP）等炎症因子通过改变突触可塑性和神经发生来调节认知功能并直接抑制参与学习和记忆的神经递质级联反应有关。Gonzalez等[17]发现在炎症因子中，IL–1β和TNF–α是炎性反应的主要驱动因子和调节因子，通过增加神经毒性，使IL–1β减少谷氨酸的释放，进而影响脑源性神经因子的释放，促进海马p38丝裂原激活蛋白激酶，干扰海马的记忆和巩固能力。

2.4 海马神经元凋亡学说

海马组织是学习和记忆过程中的关键结构。研究显示HF和年龄相关的CI与Wnt通路功能改变有关[18]。Wnt通路在很大程度上涉及突触组装的调节以及海马神经元的神经传递和突触可塑性，参与海马和杏仁核的依赖性记忆，Wnt通路的抑制会导致突触可塑性受损和记忆缺陷[19]。Toledo等[20]模拟容量超负荷HF大鼠模型，用行为和生化方法来评估HF大鼠的认知功能，发现与健康的大鼠相比，容量超负荷HF大鼠表现出记忆力减退和学习障碍，容量超负荷HF大鼠海马Wnt信号传导受到影响导致神经认知功能下降，其机制与β–连环蛋白水平降低有关，说明Wnt/β–catenin通路的改变在HF大鼠认知功能中发挥重要作用。

2.5 神经–体液调节

交感神经系统、肾素–血管紧张素系统激活以及HF中儿茶酚胺水平升高均与认知能力有关，而HF中儿茶酚胺水平的增加可能会干扰Wnt信号通路导致β–肾上腺素能通路的丧失[21]。Toledo等[20]研究发现患有HF且射血分数正常的大鼠表现出学习过程受损和记忆丧失，大鼠中的CI与下调的Wnt/β–连环蛋白信号传导相关，这会减弱海马中的磷酸化糖原合酶激酶3β水平并降低突触可塑性，最终损害认知功能。同时，HF引起交感神经系统过度激活和神经激素轴失衡，伴随儿茶酚胺和皮质醇的过量释放，触发神经毒性级联反应，从而改变大脑的β–淀粉样蛋白代谢，进而引起进一步的脑损伤[22]。

2.6 营养素缺乏

硫胺素是一种水溶性复合维生素，它是参与能量代谢的必需B族维生素之一。HF患者因营养素吸收障碍或利尿剂的使用常造成硫胺素缺乏。Yu等[23]研究发现，硫胺素缺乏可导致体内外树突棘密度、兴奋性传导速度降低，突触和神经回路的功能障碍，最终导致认知能力下降。Nunes等[24]对具有神经系统体征的大鼠中断硫胺素治疗15d后接受莫里斯水迷宫实验的空间认知任务，发现硫胺素缺乏的大鼠在学习过程中表现出缺陷，说明硫胺素缺乏可引起大鼠认知功能障碍。

3 HF后CI生物标志物

3.1 血清神经丝轻蛋白（serum neurofilament light protein，NfL）

NfL是一种中间丝蛋白，它是神经元细胞骨架的组成部分，在轴突中大量表达[25]。血清NfL的增加与脑脊液水平和认知障碍相关[26]。Hoyer–Kimura等[27]模拟HF后CI的小鼠模型，24d后使用新物体识别测试评估小鼠认知功能，结果证明与HF盐水治疗的小鼠相比，用新型糖基化血管紧张素1–7 Mas受体激动剂治疗的小鼠可逆转认知功能障碍并减少循环NfL，NfL的水平变化与认知功能呈负相关。因此，NfL水平可作为识别认知功能变化的预后指标。

3.2 心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）和氨基末端脑钠肽前体（anterior N–terminal B–type natriuretic peptide，NT–proBNP）

研究表明，心肌损伤和心脏功能障碍的生物标志物，如cTnT和NT–proBNP，即使在没有临床疾病的情况下，也与老年人的认知功能下降有关[28]，这说明cTnT和NT–proBNP与认知功能密切相关。Leto等[29]对2011年10月至2014年5月入院的HF患者进行研究，分析了BNP与主要参数之间的相关性，发现BNP的升高与HF患者发生CI或痴呆的风险之间存在相关性，BNP浓度与MMSE评分相关，BNP水平较高的患者认知能力下降。一项前瞻性研究调查了因急性失代偿性心力衰竭（左心室射血分数<40%）住院的患者的CI发生率、认知变化及CI与新生物标志物之间的关联，结果显示CI组的BNP水平显著高于非CI组[30]。因此推测cTnT和NT–proBNP未来也可作为预测心力衰竭后认知障碍的生物标志物。

3.3 Aβ–淀粉样蛋白和总t–tau水平

Chen等[31]在基线时通过免疫磁减量测定对22名遗忘性MCI患者的血浆Aβ42和t–tau水平进行了量化，结果发现Aβ42和t–tau较高水平时，MCI患者的语言记忆和认知较前下降。Nam等[32]选取年龄匹配的对照组（n=26）、轻度认知障碍组（n=30）和轻度阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）组（n=20），分别测量了患者的血清tau蛋白及与认知功能相关的MMSE、临床痴呆评分（clinical dementia score，CDR）和全球恶化量表（global deterioration scale，GDS）评分，发现轻度AD组的血清t–tau显著高于对照组，血清t–tau与MMSE和GDS评分存在显著相关性。因此，Aβ42和t–tau可被视为反映早期记忆障碍患者监测疾病严重程度的标志物，可用于早期识别及诊断认知功能障碍。但是，临床上用于脑脊液检查的腰椎穿刺不易被患者接受，生物标志物的检测仍依赖于抽血检查，相对方便，更适用于临床。

3.4 炎症因子

Redwine等[33]研究了45名Ⅰ～Ⅲ级的门诊心力衰竭患者，通过分析血液学生物标志物发现TNF–α、可溶性细胞间黏附分子–1（soluble intercellular adhesion molecules–1，sICAM–1）、可溶性血管细胞黏附分子–1（soluble vascular cell adhesion molecules–1，sVCAM–1）与认知功能密切相关，说明血管炎症与认知障碍呈负相关。Pung等[34]在对69名有症状的HF患者进行探索性平行设计研究中，观察到CRP和IL–6水平的变化预示着MoCA评分的变化。因此，炎症因子也可作为心力衰竭后认知障碍的相关生物学标志物之一。

4 HF后CI常见的筛查工具

目前对HF患者认知障碍的常用筛查工具主要包括MMSE、MoCA、圣路易大学精神状态测验（St.Louis University mental state test，SLUMS）、快速认知量表（rapid cognition scale，RCS）及剑桥认知量表（Cambridge cognitive scale，CAMCOG）等。其中MMSE和MoCA是目前临床最常用于评估认知障碍的量表。Cameron等[35]系统评价得出MMSE的敏感性较低，但特异性较高。迄今为止尚无特定疾病的认知测量工具可用于识别HF患者的CI。理想的CI筛查措施的优点是高敏感度和特异性，以及简洁、可靠、简单，在常规临床实践中易于管理。此外，不同认知障碍患者的临床表现也各不相同，因此需要进一步研究制定针对不同专科疾病人群的认知评估工具[36]。

5 西医治疗

5.1 药物治疗

5.1.1 HF治疗药物对认知的影响 目前HF患者以血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI）β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂（aldosterone receptor antagonist，MRAs）治疗为主，以降低HF的再入院率和病死率。Jane等[37]认为，尽管理论上ARNI可导致CI的发生，但目前多个研究均未发现HF患者应用ARNI后出现CI发病率的增加，其机制可能与β–淀粉样蛋白降解的替代相关。研究表明，ARB通过抑制皮质中Aβ积累的潜在益处，比ACEI具有更强的防止记忆衰退的作用[38]。β受体阻滞剂可通过控制血压降低CI的发病率。一项Meta分析表明β受体阻滞剂与血管性痴呆的发生有关[39]，但目前尚存在争议，仍需进一步研究确定β受体阻滞剂与CI之间的特定关系。

5.2 非药物治疗

5.2.1 心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）Hoth等[40]选取27名中度至重度HF患者，分别在CRT之前和之后3个月进行神经心理学评估、6分钟步行试验和超声心动图检查，结果发现HF患者在接受CRT后左心室射血分数得到改善，中度至重度HF患者在CRT后的3个月内认知功能较之前有所改善。Fumagalli等[41]研究发现接受CRT植入的HF患者在手术后6个月认知功能有所改善。Duncker等[42]对CRT联合植入式心脏复律除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）治疗的HF患者与单独使用ICD治疗的HF患者进行了一项前瞻性研究，与单独使用ICD相比，在HF患者中，CRT–ICD治疗后除了抑郁症状减轻外，认知功能、注意力能力和生活质量均显著改善。

5.2.2 计算机化认知训练（computerized cognitive training，CCT）计算机化认知训练是根据患者的神经心理模式提供个性化治疗，刺激大脑受损区域，通过强化神经通路来改善注意力、记忆力和执行行为等。探索CCT改善HF患者认知功能的作用机制发现，CCT参与长期记忆的形成与脑源性神经营养因子水平显著升高相关[43]。Peng等[44]选取140名MCI患者随机分为干预组和对照组各70例，对照组不提供任何干预措施，干预组进行计算机化认知训练，结果发现干预组患者认知水平的改善明显高于对照组，这些变化甚至在干预3个月后仍然存在。因此，认知训练普遍应用有助于改善HF患者的记忆和认知能力，提高药物依从性。

5.2.3 遗忘曲线记忆训练 甘春霞等[45]研究显示，基于遗忘曲线的记忆训练可以改善老年HF患者认知功能，提高目标人群的自我护理能力，改善其服药依从性，但本研究样本量较少，随访时间较短，有待证实其长期效果，但短期效果尚佳。

5.2.4 有氧运动训练 在一项前瞻性临床试验中，将30名遗忘型MCI患者随机分为两组并接受了12个月的干预，其中一组（n=15）进行有氧训练，另一组（n=15）进行拉伸训练作为对照干预，两组都进行了5～30min的训练，每周3次，结果发现12个月的有氧训练可改善患者的心肺功能和记忆功能[46]。Bao等[47]通过对C57/BL老年小鼠进行有氧运动训练（5d/周，持续6周），然后使用新物体识别测试和莫里斯水迷宫测试检查记忆和认知障碍，通过蛋白质印迹法分析ROCK和凋亡蛋白的表达，证明有氧运动训练能改善认知行为功能，这与ROCK信号通路的上调有关。

5.2.5 补充营养、调整饮食 苯磷硫胺是一种生物利用度很高的硫胺素类似物，Moraes等[48]在大鼠脑室注射链脲佐菌素诱导CI的实验模型，然后补充150mg/kg苯磷硫胺，30d后发现苯磷硫胺可改善认知功能，说明苯磷硫胺是治疗CI的潜在新方法。一项回顾性研究显示，截至目前，叶酸、维生素E、omega–3脂肪酸和某些多营养素配方对于CI的治疗已显示出一些初步的作用[49]，但饮食干预如低盐饮食、地中海饮食和高纤维饮食、生酮饮食等在改善MCI和痴呆方面的潜在效用仍需进一步研究。

6 小结

CI是HF患者常见但常被掩盖的合并症，对患者的生活质量有着显著的负面影响，并且可能在死亡率、再入院率、住院时间以及医疗保健费用等方面产生不良后果。目前HF后CI的具体病理生理机制仍不明确，且尚未确定适合HF后CI患者的敏感度和特异性较高的筛查工具，仍需进一步深入研究，以提高对HF患者CI的早期识别和诊断，及早制定有针对性的治疗方案，有助于增强患者的治疗依存性，对提高患者生存质量和延缓痴呆发生具有重要临床意义。此外，生活方式的改变，如体育锻炼、戒烟、饮食等可作为改善HF患者CI的潜在辅助手段。