司美格鲁肽治疗肥胖型2型糖尿病的研究进展

孙 倩 谭 伟

1.武汉科技大学附属天佑医院内科，湖北武汉 430000；2.武汉科技大学附属天佑医院放射介入科，湖北武汉 430000

糖尿病是一种由胰岛B细胞分泌功能障碍为特征、以高血糖为共同表现的代谢性疾病，可导致人体脂肪、蛋白质和碳水化合物代谢紊乱，对人体器官造成慢性损伤和功能障碍[1]。其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者多伴有肥胖，尤其是内脏型或中心型肥胖。肥胖是遗传、代谢、社会文化、环境等多因素相互作用的共同结果，目前我国人群肥胖率明显上升，导致糖尿病等代谢性疾病的患病形势日益严峻[2]。作为2型糖尿病的重要危险因素，肥胖会使游离脂肪酸增加，而游离脂肪酸会阻碍骨骼肌利用葡萄糖、增加肝葡萄糖生成并且破坏胰岛B细胞功能。同时肥胖相关性炎性反应如巨噬细胞浸润于脂肪等组织中，诱导内质网应激反应等，均可引起细胞的胰岛素抵抗[3]。肥胖型2型糖尿病患者的体质量管理策略包括生活方式干预、使用具有减重作用的降糖药或减肥药以及代谢手术等[4]。本文主要从具有减重作用的降糖药胰高血糖素样肽–1受体激动剂（glucagon–like peptide–1 receptor agonists，GLP–1RA）司美格鲁肽的作用机制、药物结构、药代动力学及其治疗肥胖型T2MD的最新研究进展等方面进行阐述，为肥胖型T2MD患者的临床治疗提供一定的参考依据。

1 司美格鲁肽的作用机制

司美格鲁肽是一种内源性肠促胰素，与天然胰高血糖素样肽–1受体（glucagon–like peptide–1 receptor，GLP–1）有94%的结构同源性，主要由位于结肠、直肠和回肠的肠道L细胞分泌，在调节葡萄糖稳态方面发挥重要作用，能促进50%～70%的餐后胰岛素释放[5]。GLP–1受体广泛分布于胰腺、胃肠道、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪组织、骨骼肌等处，其中司美格鲁肽以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，从而发挥降糖功效，但并未改变T2DM患者胰高血糖素升高的反向调节反应，不会使C肽水平降低，同时还可作用于肝脏、脂肪组织、骨骼肌，表现为增加脂肪组织和肌肉对葡萄糖的摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成从而发挥降糖作用[6]。司美格鲁肽被认为与其他GLP–1受体激动剂不同的是，其与食物/奖励机制有关，诱导产生空腹血糖和餐后血糖的食欲抑制，减少对食物的渴望，可使患者对高脂肪食物的偏好相对降低[7-9]。司美格鲁肽可以改善T2DM患者第一时相和第二时相的胰岛素分泌，并提高T2DM患者胰岛B细胞的最大分泌能力[10]。司美格鲁肽还可以通过迷走神经传入中枢将感觉信息传递到下丘脑摄食中枢，刺激调节控制食欲摄入的神经元使其失活，减少食物的摄入[11-13]，还可以通过增加饱腹感、抑制胃排空、降低胃肠动力、减少壁细胞分泌胃酸以及增加胃肠道黏液的分泌起到保护作用[14,15]。研究显示，当血糖低于4.5mmol/L时，GLP–1不再刺激胰岛素的释放，血糖不会进一步下降，患者面临更小的发生低血糖的风险，更有利于实现平稳降糖[16]。

2 司美格鲁肽的化学结构

与天然GLP–1相比，司美格鲁肽第8位的α–氨基异丁酸被丙氨酸取代，第34位的赖氨酸被精氨酸取代，使得司美格鲁肽能抵抗二肽基肽酶–Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP–4）的降解，从而增加稳定性[17]，26位的赖氨酸以间隔基连接C–18脂肪二酸侧链，增加了与白蛋白的结合亲和力，从而使其肾脏清除减少并保护其不被代谢降解[18]。以上这些结构的改变使得司美格鲁肽的半衰期可以延长至165h，故每周皮下给药1次即可，这样既增加了患者使用的安全性及便利性，又提高了患者的依从性。

3 司美格鲁肽的临床研究

一项研究纳入30名肥胖型T2DM患者，将其分为司美格鲁肽组和安慰剂组，司美格鲁肽组进行皮下注射（subcutaneous injection，ih），小剂量递增至1mg，每周1次（quaque week，qw），分析12周后受试者的体质量、脂肪重量及去脂体质量的变化。试验表明，司美格鲁肽组患者的平均体质量较基线值降低了5kg，主要表现为脂肪重量减少，安慰剂组的患者体重反而增加1kg[19]。《新英格兰杂志》的一篇文章中提到，有研究纳入1961例非T2DM肥胖患者进行生活方式干预，要求入组人群的体质量指数（body mass index，BMI）≥30kg/m2或BMI>27kg/m2且合并一种以上体重相关疾病，并分为司美格鲁肽（ih 2.4mg，qw）组与安慰剂组，进行68周的对比。试验结果发现，第68周时，司美格鲁肽组患者平均体质量降幅为14.9%，安慰剂组2.4%，差异有统计学意义（P<0.001），其中体质量降幅≥5%的患者在司美格鲁肽组和安慰剂组的占比分别是86.4%、31.5%；体质量下降≥10%的患者在司美格鲁肽组和安慰剂组的占比分别是69.1%、12.0%；体质量下降≥15%的患者在司美格鲁肽组和安慰剂组的占比分别是50.5%、4.9%，差异均有统计学意义（P<0.001）[17]。还有研究将577例正在服用1～3种降糖药的T2DM患者纳入研究，随机分为司美格鲁肽组（ih 1mg，qw）和利拉鲁肽组（ih 1.2mg，qd），用药30周后比较两组患者体质量变化，发现司美格鲁肽组的平均体质量较基线值下降5.8kg，利拉鲁肽组下降1.9kg；同时，该研究发现，司美格鲁肽组体质量降幅≥5%的比例为56%，司美格鲁肽组体质量降幅≥10%的比例为19%[20]。因此，司美格鲁肽的减重作用具有一定的优势。

临床上其他具有不同程度减重效果的降糖药包括钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium– glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i)、二甲双胍、α–糖苷酶抑制剂。其中在我国上市的SGLT2i包括达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净，主要作用机制是抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，促进葡萄糖从尿液中排出从而达到降糖效果[4]。SGLT2i还有一定的减重和减压作用，可使体质量减少0.6～3.0kg，目前主要是用于治疗成人T2DM[4]，但其作用机制可导致泌尿生殖道的环境更适宜细菌繁殖，在临床应用中可出现泌尿系统和生殖系统感染相关的不良反应。作为2型糖尿病治疗的一线药物，二甲双胍可以减少肝葡萄糖的生成，改善外周组织对葡萄糖的利用，改善胰岛素抵抗，有临床研究结果表明二甲双胍可使糖化血红蛋白水平下降1.0%～1.5%，同时还有减重作用[21-23]。α–糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等，是通过抑制肠道将寡糖分解为单糖的酶、减少肠道葡萄糖的吸收，从而达到降低餐后血糖的目的。有研究显示，α–糖苷酶抑制剂能够使糖化血红蛋白水平下降0.5%，并有一定的减重效果[24]。多项研究结果显示，目前具有减重作用的降糖药中，司美格鲁肽的减重效果最佳。

4 司美格鲁肽的用药说明

2021年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）认可司美格鲁肽的减重作用，并批准司美格鲁肽（2.4mg，ih，qw）用于有一种及以上体质量相关疾病（高血压、T2DM或高胆固醇）的肥胖或超重成人患者。FDA发布的司美格鲁肽药品说明书中，推荐患者从小剂量（0.25mg，ih，qw）开始使用，逐渐增加至每周2.4mg。如患者不耐受，可减少至每周1.7mg，最长4周，4周后增加至维持剂量（即每周2.4mg）[24]。关于吸收：司美格鲁肽给药后1～3天达到最大浓度。每周1次给药，4～5周后达到稳态暴露。在T2DM患者中，司美格鲁肽0.5mg和1.0mg皮下给药后的平均稳态浓度分别约为16nmol/L和30nmol/L。司美格鲁肽0.5mg和1.0mg的暴露量随剂量成比例增加。司美格鲁肽皮下注射给药在腹部、大腿或上臂可获得相似的暴露水平。司美格鲁肽皮下给药的绝对生物利用度是89%。在T2DM患者中，司美格鲁肽皮下给药后的平均分布容积约为12.5L。司美格鲁肽可与血浆白蛋白广泛结合（>99%）。关于代谢：在排泄前，司美格鲁肽先经过肽骨架的蛋白酶剪切和脂肪酸侧链的顺序β氧化而广泛代谢。关于消除：在放射性标记的司美格鲁肽的单次皮下给药研究中发现，司美格鲁肽相关物质的主要排泄途径是尿液和粪便，约2/3的司美格鲁肽相关物质经尿液排泄，约1/3经粪便排泄；约3%的司美格鲁肽以原形经尿液排泄；在T2DM患者中，司美格鲁肽清除率约为0.05L/h，消除半衰期约为1周，末次给药5周后，体循环中仍可检测有司美格鲁肽[24]。由此可见，司美格鲁肽分布广、利用度高、没有特定的代谢器官，因此用药过程中可以不受肝肾功能的影响。

临床研究显示，在8项Ⅲa期试验中共有4792例患者使用司美格鲁肽，最常见的不良反应为胃肠系统疾病，包括恶心、呕吐、腹泻，但通常这些反应较轻微，用药者可逐渐耐受，其他不良反应有过敏、心率加快、头晕、胆石症、注射部位皮疹红斑等[17]。司美格鲁肽具有葡萄糖依耐性，当人体处于高血糖状态时，司美格鲁肽才会发挥降糖作用。因此，非T2DM肥胖患者使用司美格鲁肽进行减重，发生低血糖风险非常低。同时，有文献证实非T2DM肥胖患者使用司美格鲁肽期间未发现低血糖事件[25]。因此，司美格鲁肽的整体安全性较好。

5 总结与展望

GLP–1受体激动剂类药物在我国已经上市多年，其通过多器官、多系统的作用机制，在实现血糖控制达标的同时，为患者带来了多方面的获益，并且降低了低血糖反应。虽然司美格鲁肽有很好的减重及降糖作用，但价格相对昂贵且应慎用于妊娠期、哺乳期妇女，儿童，年龄≥75岁的老年人，有甲状腺髓样癌既往史或家族史以及有2型多发性内分泌肿瘤综合征的患者。上述人群使用司美格鲁肽的研究数据缺乏，尚不清楚相关性，需慎重使用。另外，有患者使用GLP–1受体激动剂后出现胰腺炎，因此，急性胰腺炎患者也需慎重使用。总而言之，司美格鲁肽已被证明对T2DM和肥胖患者有确切疗效，用药的整体安全性较好，使用便利且依从性高，在控制血糖的同时还可改善肥胖患者的健康及生活质量。