克罗恩病并发IgA肾病1例

黄慧军 何灵芝 曹 煜

1.浙江中医药大学第一临床医学院，浙江杭州 310053；2.浙江中医药大学附属第一医院肾内科，浙江杭州 310006

克罗恩病是一种慢性、非特异性、炎性、肉芽肿性胃肠道疾病，其病因及发病机制尚不明确，且随着疾病的进展，病变可累及口腔至肛门的各段消化道，对消化道造成不可逆的损伤，严重影响患者的生存质量[1]。IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是临床常见的原发性肾小球肾炎，也是慢性肾脏疾病的主要原因之一，在诊断为IgAN后20年，约有40%的患者会进展为终末期肾脏疾病[2]。虽然两种疾病的发病机制均与遗传或自身免疫等因素相关，但克罗恩病与IgAN两者共同发生于同一病例中的情况并不常见，本文报告克罗恩病并发IgAN 1例，经及时发现及干预治疗后病情稳定，现报道如下。

1 病例资料

患者男性，22岁，因“肛瘘术后2年余，尿中泡沫增多2月”于2021年10月7日入院。2年前患者因肛周肿痛至浙江中医药大学附属第一医院就诊，排除相关手术禁忌后，于2019年2月22日行复杂性肛瘘切除术，术后病理返回示：“回肠末端”黏膜中度慢性活动性炎，“乙状结肠”黏膜中度慢性炎伴淋巴组织增生、肉芽肿形成。小肠磁共振平扫+磁共振增强扫描+弥散加权成像示：第4～6组小肠、乙状结肠部分肠壁增厚伴异常强化，考虑克罗恩病可能。于2019年6月至2021年9月行英夫利昔单抗治疗17次[300mg/（次·月）]，并予调理饮食和营养补充等对症支持治疗。2021年8月患者来我院常规行英夫利昔单抗治疗期间发现尿蛋白（+）↑，肾功能正常，患者自诉尿中泡沫增多，无双下肢水肿等不适，未予特殊诊治，嘱患者定期复查。2021年10月7日患者复查，发现肌酐135μmol/L↑，尿蛋白（++）↑，隐血（+++）↑，尿酸、尿素氮、白蛋白正常，遂至医院肾内科进一步诊疗。

入院后完善相关检查：24h尿总蛋白1257.6mg↑，尿微量白蛋白209.9mg/L↑，尿微量白蛋白/尿肌酐0.079mg/mgCr↑。免疫五项：免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）5.83g/L↑，免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）1.71g/L，免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）11.1g/L，补体C3：0.59g/L↓，补体C4：0.13g/L↓。排除相关禁忌并经患者同意后行肾脏穿刺活检术，术后病理返回显示，光镜观察皮质肾组织见15个肾小球，其中1个肾小球球性硬化。其余肾小球细胞数约80～130个/球，部分肾小球毛细血管袢开放欠佳、节段袢皱缩状、节段袢与囊壁粘连，偶见内皮细胞成对，其余肾小球毛细血管袢开放尚好；肾小球系膜区系膜细胞和基质轻度增生，局灶节段性加重呈中度增生；节段肾小囊壁层增厚，壁层细胞增生，可见1个小细胞纤维性新月体形成，1个肾小球囊周纤维化。肾小管–间质可见肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，少量蛋白管型，部分肾小管管腔扩张，刷毛缘消失，裸基底膜形成，部分肾小管基底膜增厚，管腔缩小，灶状萎缩（萎缩面积约15%～20%），肾间质灶状炎性细胞浸润伴间质轻–中度纤维化。肾间质血管见部分小动脉管壁轻度增厚。电镜下观察1个肾小球可见其肾小球毛细血管袢开放尚好，袢腔内可见内皮细胞和红细胞，无明显内皮细胞增生，肾小球毛细血管袢基底膜无明显增厚，肾小球系膜区系膜细胞和基质增生，偶见肾小球系膜插入基底膜内皮下见足细胞足突融合约50%，肾小囊壁层细胞无明显增生，未见新月体形成，肾小球系膜区、节段毛细血管祥基底膜内皮下可见电子致密物沉积。肾小管–间质可见肾小管上皮细胞空泡变性。肾间质无特殊病变肾间质血管，毛细血管管腔内见红细胞。免疫荧光见IgA弥漫、球性系膜区及节段毛细血管袢呈团块和颗粒状沉积。IgG（±系膜区），IgA（+++），IgM（±），补体C3（+++），血清补体Clq（–），血浆纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）（–），白蛋白（albumin，ALB）（–），kappa轻链（+～++），lambda轻链（+++），AA（–），补体C4c（–），IgG1（–），IgG2（–），IgG3（–），IgG4（–），抗磷脂酶A2受体（M–type phospholipase A2 receptor，PLA2R）（–），含有7A结构域的1型血小板反应蛋白（thrombospondin type 1 domain containing 7A，THSD7A）（–），乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）（–），乙型肝炎核心抗原（hepatitis B core antigen，HBcAg）（–），乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）（–）。综合光镜、免疫荧光及电镜检查：符合IgAN，肾小管间质在慢性病变基础上合并急性病变，Lee分级：Ⅲ级。按照IgAN牛津病理分型[系膜细胞增殖积分（M，M0≤0.5，M1＞0.5）、节段肾小球硬化或粘连（S，S0无，S1有）、毛细血管内增生性病变（E，E0无，E1有）、间质纤维化/肾小管萎缩（T，T0≤25%，T1 26%～50%，T2＞50%）、新月体（C，C0无，C1＜25%，C2≥25%）]，相当于M1E0S1T0C1。

患者否认既往有高血压、糖尿病、冠心病等重大内科疾病史；否认肝炎、结核等传染病史。查体：体温36.3℃，脉搏64次/min，呼吸17次/min，血压129/76mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清醒，呼吸平稳，对答切题，查体合作。全身皮肤黏膜无出血点、黄疸，全身浅表淋巴结无肿大，颈软，颈静脉无充盈与怒张，双侧甲状腺无肿大。心、肺、腹部检查未见明显异常。脊柱、四肢、关节无畸形，活动正常，双下肢无水肿。

治疗经过：2021年10月11日起予患者甲强龙40mg/d静脉注射×7d，后改为泼尼松40mg/d口服，并联合硫酸羟氯喹片调节免疫、氯沙坦改善尿蛋白、钙尔奇预防骨质疏松等支持治疗。考虑到患者IgAN不能排除由英夫利昔单抗引起，故停用。排除相关禁忌后，于2021年11月25日起行维得利珠单抗[300mg/（次·月）]治疗，余治疗同前。2021年12月13日患者复查，肌酐99μmol/L，隐血（+++），24h尿蛋白301.2mg↑，尿微量白蛋白84.3mg/L↑，尿微量白蛋白/尿肌酐0.038mg/mgCr↑。患者IgAN较前明显缓解，遂减泼尼松至35mg qd口服，余治疗方案同前，目前病情稳定。

2 讨论

2.1 病因及发病机制

IgAN是全球最常见的一种原发性肾小球疾病，但IgAN的病因及发病机制迄今仍存在一些争议，目前被广泛接受的主流学术观点是多重打击学说，即由于遗传因素或黏膜免疫异常等原因导致IgAN患者产生糖基化异常的IgA1和抗半乳糖缺陷型IgA1的自身抗体，两者可形成免疫复合物在肾小球系膜区沉积，进一步活化系膜细胞，促进局部炎性反应、系膜基质生成和系膜细胞增生，从而引起肾脏损伤[3-5]。IgAN根据病因可分为原发性IgAN和继发性IgAN，继发性IgAN常见于慢性乙型病毒性肝炎、肿瘤、炎性肠病等[6]。虽然目前尚未证实炎性肠病可直接引起IgAN，但有临床数据表明炎性肠病（尤其是克罗恩病）患者中的IgAN发病率明显高于非炎性肠病患者，因此IgAN与克罗恩病之间的病理生理机制仍需进一步研究[7]。

通过文献复习及本病例特点，推测其发病机制可能由以下几个因素导致。首先，该患者患有克罗恩病，血清IgA5.83 g/L↑，考虑可能由局部肠黏膜炎性反应导致其血清IgA水平的升高，进而引发IgAN[8]；其次，该患者长期使用TNF–α抑制剂（英夫利昔单抗），并发IgAN不排除为药物不良反应所致[9]。最后，遗传因素可能参与发病，尤其人类白细胞DR抗原1（human leukocyte antigen DR1，HLA–DR1）一直是克罗恩病和IgAN之间联系的可疑因素[10,11]；亦有研究发现，异常的辅助性T淋巴细胞可能是与这两种疾病相关的发病机制之一[12]。目前对于克罗恩病合并IgAN的临床研究仍不充分，因此以上论述均需要进一步的研究证实。

2.2 临床表现与诊断

IgAN的临床表现多样，可表现为血尿、蛋白尿、慢性肾炎综合征、肾病综合征、急性肾损伤等，因此临床中主要表现为血尿的患者需与薄基底膜肾病、奥尔波特综合征等相鉴别；以肾病综合征为主要表现的患者需与非IgAN的系膜增生性肾炎相鉴别；表现为急进性肾炎的患者需与抗肾小球基底膜抗体或抗中性粒细胞胞质抗体导致的Ⅰ型或Ⅲ型急进性肾炎相鉴别等，故早期明确诊断对患者治疗方案的选择至关重要。目前IgAN的确诊除了根据临床表现及相关实验室检查外，还主要依赖于免疫病理学检查，以免疫荧光中可见IgA为主的免疫球蛋白及补体C3在系膜区成团块状沉积，并排除过敏性紫癜肾炎、强直性脊柱炎肾损害、肝硬化性肾小球疾病等继发性IgAN为诊断标准[13,14]。本患者病情在短期内进展，临床表现为大量血尿、蛋白尿并伴有肾功能减退，住院治疗期间及时行肾穿刺活检术，其肾活检免疫荧光示IgA弥漫、球性系膜区及节段毛细血管袢呈团块和颗粒状沉积，故诊断明确，符合IgAN，且其肾小管间质在慢性病变基础上合并急性病变。

2.3 治疗

目前对于IgAN的治疗，推荐在调整生活方式、积极控制血压、防止感染、予充分的肾素–血管紧张素系统阻滞剂基础上，评估患者病情后酌情予糖皮质激素（泼尼松、甲泼尼龙、泼尼松龙等）、钠–葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、免疫调节剂（羟氯喹、吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司、环磷酰胺、利妥昔单抗等）、扁桃体切除、中药治疗等[15-17]。关于本病例的治疗，首先，考虑患者是在克罗恩病基础上并发IgAN，肾活检牛津分型示M1E0S1T0C1，伴新月体形成，预后较差，且该患者可能存在TNF–α抑制剂（英夫利昔单抗）不耐受，因此在不能明确具体发病机制的情况下，暂停英夫利昔单抗，改为维得利珠单抗治疗。其次，患者IgAN在慢性病变基础上合并急性肾脏损伤，故在氯沙坦降低尿蛋白、积极控制血压的基础上联合糖皮质激素脉冲治疗，后改为糖皮质激素联合硫酸羟氯喹片口服治疗。此外，由于硫酸羟氯喹有视网膜毒性风险，嘱患者服用期间定期复查眼底。通过该方案治疗后，患者肾功能逐渐恢复，肠道症状也有所改善。

综上所述，临床医生在诊治患者时应注重以下几点：①克罗恩病患者可能因基础疾病或药物治疗而出现肾损伤，继发IgAN，由于肠道炎性反应通常会掩盖肾脏体征和症状，因此建议对此类患者肾功能损害的早期诊断和治疗高度重视，且若无相关禁忌，应建议患者及时行肾活检，以免延误病情。②这些疾病之间的联系是巧合，还是确实有共同的发病机制，仍值得进一步研究探索。③IgAN治疗方案的制订应参考其临床表现、肾活检、牛津分型等，且糖皮质激素、免疫抑制剂治疗期间发生不良反应的风险增加，故应嘱患者定期随诊。