宫颈毛玻璃细胞癌1例报道并分析

李 倩 毛 羽 曹丽艳 杨 森 孔丽雨 董立新

1.河北北方学院研究生学院，河北张家口 075000；2.秦皇岛市第一医院肿瘤放射治疗科二病区，河北秦皇岛 066000

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，最常见的病理类型包括鳞癌、腺癌、腺鳞癌。毛玻璃细胞癌（glassy cell carcinoma，GCC）是一种极为罕见的低分化腺鳞癌，仅占宫颈癌病理类型的1%～5%[1]。GCC发病率低，目前病因尚不明确，早期症状不典型，发现时分期较晚，由于侵袭性强，易转移，预后极差[2]，因此早期发现和诊断GCC对治疗具有重要的意义。目前用于诊断GCC的方法主要有超声、宫颈液基薄层细胞检测（thinprep cytologic test，TCT）、盆腔核磁等，病理分型需依赖病理检测，而其病理特点极易与鳞癌或腺癌相混淆，造成误诊，因此确诊分型是诊断宫颈GCC的关键。关于宫颈GCC的治疗，目前国内外报道的治疗方法包括手术、放疗、化疗等[3]。本报道通过1例宫颈GCC患者，就其病因、临床特点、诊断、治疗及预后，结合既往病例报道对其进行讨论与总结，旨在为宫颈GCC的诊断、治疗的监测及预后评估提供一定的参考价值。

1 病例资料

患者女性，43岁，已婚，既往月经规律，末次生产2009年，两胎均为足月顺产。主因“阴道不规则出血15d”就诊于当地医院，盆腔彩超提示：子宫内膜增厚1.2cm，门诊以“功能性子宫出血”收入当地医院妇科。入院化验：白细胞3.66×109/L，红细胞3.15×1012/L，血红蛋白97g/L，血小板 290×109/L，铁蛋白8.21ng/ml，前白蛋白195.8mg/L，人绒毛膜促性腺激素<1.2IU/ml，凝血、免疫八项、尿分析、血糖等均未见异常。心电图示窦性心律，正常心电图。胸腹CT示双肺散在类结节，心室腔内密度减低，考虑贫血。肝胆胰脾双肾未见异常。盆腔核磁示宫颈可见团块状稍长T2信号影，弥散受限，面积约为3.3cm×4.0cm。妇科检查示已婚外阴，阴道畅，黏膜正常，宫颈下唇可见一直径4.0cm赘生物，质地糟脆，子宫前位，正常大小，质中，无压痛，活动可，双附件区未触及异常。行宫腔镜检查+诊刮术，扩宫可见宫颈表面可见一赘生物5.0cm×3.0cm，表面不平呈菜花状，质糟脆，边界不清楚，触及易出血，肿物来自宫颈下唇，探查宫颈深约8.0cm，患者肿物挡于子宫颈口，出血量大；诊刮术可见宫颈深8.0cm，遍刮宫腔，刮出内膜组织约20g，赘生物表面活检送病理。病理结果显示：①宫颈赘生物，上皮来源恶性肿瘤。②子宫内膜，送检可见增生期子宫内膜基少量癌细胞。说明：癌组织部分区域可见腺样结构，细胞内可见黏液，其余区域癌细胞呈片状、团块状排列，细胞异型明显，间质较多炎性细胞浸润，首先考虑腺鳞癌。上级医院会诊病理显示：（宫颈）低分化癌，癌组织呈实性巢状，癌细胞体积较大，部分细胞胞质含黏液，核圆形，核仁易见，间质广泛中性粒细胞浸润。诊断：宫颈毛玻璃细胞癌ⅡB期。治疗：行“盆腔放疗+后装内照射+增敏治疗”。方案及剂量：盆腔调强适行放疗，外照射50.4Gy/28次（常规分割，1.8Gy/次，5次/周），放疗靶区：包括1/2段阴道、子宫、宫旁、盆腔淋巴结引流区。内照射：30Gy/5次，1921r源后装机，同时给予洛铂20mg静脉滴注1周1次增敏化疗，患者治疗过程中出现Ⅲ度骨髓抑制，给予对症升白细胞治疗，遂增敏治疗3次后中断，患者治疗好转出院。放疗结束3个月后复查胸腹盆CT示右肺多发微小结节，右肺中叶点状钙化；盆腔少量积液，余未见异常。患者因血象低，未再行化疗。随访26个月期间复查浅表淋巴结超声、胸腹盆CT未见其他部位转移及局部复发，生存至今。

图1 病理检查结果（HE染色：×10）

2 讨论

我国最早关于GCC的报道是由周克平[4]在筛查989例子宫内膜癌患者的组织学资料时发现，其中有5例肿瘤呈现宫颈混合性腺鳞癌的特殊组织学表现，它是腺鳞癌的一种亚型，有异常侵袭性，国内关于宫颈部位的毛玻璃细胞癌，临床报道很少。

2.1 病因

宫颈GCC的病因尚未明确，早在20世纪60年代Cherry等[5]就已经报道了宫颈GCC并进一步阐明了对该肿瘤的认识，认为12%的肿瘤与妊娠相关。2004年，国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布声明称人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是宫颈上皮内瘤变及子宫颈癌发生的必要因素，高危型HPV感染是宫颈癌发生的必要条件，宫颈GCC与高危型HPV18感染密切相关[6]。2020年Wang等[7]回顾分析了20例宫颈GCC患者，其中HPV感染率为44.4%，感染HPV 18、HPV 16、HPV 31的占比分别为75%、25%、25%。

2.2 临床特点

宫颈GCC多见于年龄较轻的妇女，中位年龄为45岁，宫颈癌常见的临床症状为阴道不规则出血或阴道水样分泌物，而宫颈GCC缺少特异性的临床特点，目前报道中的宫颈GCC临床症状同宫颈鳞癌、腺癌无明显差异性。临床查体方面，妇科检查：菜花样赘生物，质地糟脆，高低不平，易出血；临床上进展较快，且无原位病变，一经发现即可见明显的肿块[8]。本次报道病例以阴道不规则出血入院，妇科检查中可见大量出血，症状大致与相关报道特征相符。

2.3 诊断

朱慧庭等[9]报道的3例宫颈GCC患者均未能通过TCT确诊；王翔宇等[10]报道的1例宫颈GCC患者经TCT诊断为宫颈上皮内瘤变。由于细胞学检查难以诊断，因此GCC诊断仍要依赖病理组织学检查。宫颈GCC病理学特征：癌细胞体积大，大圆或卵圆形，呈巢状、片状生长，细胞膜边界清楚，嗜酸性或双染性毛玻璃状透明胞质，核大、巨大核仁以及核分裂数高；在腺样分布的瘤细胞围成的腺腔内可见黏液样物质聚集，瘤细胞常向间质内呈不规则的浸润性生长，其间质以嗜酸性粒细胞和浆细胞炎性细胞浸润多见[11,12]。GCC作为一种低分化腺鳞癌，在免疫组织化学方面，既可以表达鳞状上皮标志物，又可以表达腺上皮标志物。尽管GCC具有独特的形态学特点，但也极易与鳞癌或腺癌相混淆，本例报道中患者初诊医院病理科曾将其误判为腺鳞癌，经上级医院会诊后最终确诊为宫颈GCC，因此，病理结合免疫组织化学对于诊断GCC具有重要意义。

2.4 治疗

对于宫颈GCC的治疗，国内外报道中主要包括手术治疗、放化疗及常规治疗，与鳞癌与腺癌相比，它对手术及放化疗反应较差[8]。①手术治疗：2008年Ferrandina等[13]报道1例行宫颈锥切加盆腔淋巴结清扫，术后随访38个月未见复发。2009年Nasu等[14]报道1例30岁患者，术后病理证实右侧闭孔和左侧髂外淋巴结存在转移，经根治性手术和盆腔淋巴结清扫，辅以放疗和化疗，随访30个月无复发。2013年江小玲等[15]报道4例患者经手术治疗后无瘤生存时间分别为58个月、45个月、43个月、42个月。②不能手术的患者主要以放化疗治疗为主：2013年Ukita等[16]报道1例61岁初诊时诊断宫颈GCC合并腹膜后和锁骨上淋巴结转移患者，予以多西紫杉醇和卡铂化疗，在4个周期后患者病情进展，患者于实行化疗开始315d后死亡。2015年Hakimi等[17]报道1例41岁宫颈GCC患者，接受盆腔25次外照射及5次内照射联合顺铂化疗增敏6次，随访跟踪1年，无复发及转移。2016年Yoon等[18]报道5例宫颈GCC患者行盆腔同步放化疗，1名患者放射治疗期间死于上消化道出血引起的低血容量性休克，3名患有ⅡB期肿瘤的患者存活超过8年，其中1位在初步诊断后10年死于盆腔复发，在Yoon等[18]报告时，5名患者中有3名仍然生存。有研究显示，约18%的GCC患者免疫组织化学结果为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）高水平扩增[19]。2016年McEachron等[20]对1例诊断为 BⅣ 期（T3bN1M0）宫颈GCC行全基因检测显示EGFR扩增的16岁女性患者治疗时，在使用紫杉醇联合贝伐珠单抗及EGFR抑制剂西妥昔单抗和厄洛替尼治疗后15d，患者出现肿瘤加重；后续予以姑息治疗，再次进行基因检测治疗，其EGFR免疫反应性低于治疗前。患者应用靶向治疗虽无有效性，但为后续研究提供了数据。2022年Blake等[19]在该病例基础上进行了RNA测序，也是首次描述了宫颈GCC的免疫微环境的文章，试验结果显示宫颈GCC的免疫组织化学结果中均有程序性死亡蛋白–1（programmed death–1，PD–1）、程序性死亡蛋白配体–1（programmed death ligand–1，PD–L1）表达，在靶向治疗干预时，细胞毒性免疫反应受到抑制，由此可证明靶向药物治疗能改变肿瘤的微环境，而肿瘤微环境的改变对免疫检查点抑制剂产生更有利的反应，因此二者联合使用时能获取更大的效益[21]。由于宫颈GCC的低发病率和有限的报道，GCC的遗传畸变、分子机制及免疫反应仍是空白，尽管该病例不具有代表性或不适用于其他GCC病例，但EGFR扩增、免疫检测点受到抑制这一结论对于后期宫颈GCC研究起着指导意义。本例报道中患者未行手术治疗，ⅡB期为临床分期，予以盆腔内外照射治疗，因血象低，患者未进一步行化疗、靶向及免疫治疗，随访26个月生存至今，治疗效果尚可。

2.5 预后

宫颈GCC恶性程度高，平均发病年龄轻，确诊时大部分为早期，但多为浸润性，晚期预后差且易转移。既往病例报道发现4例远处转移患者，分别发生在锁骨上淋巴结、骨、会阴瘢痕、卵巢[22-25]，患者分别于患病10个月、3个月、9个月后死亡，其中1例转移至卵巢患者预后不详。付静等[12]回顾了14例并报告的4例患者中，大部分病例初诊为 BⅠ期，经手术和（或）化疗、放疗后，无瘤生存时间为25d至62个月；2例初诊为ⅡA或ⅡB期患者分别于术后26个月复发和25个月死亡，提示GCC患者的临床分期与预后相关。2000年以前，文献报道宫颈GCC患者的5年总生存率约为50%，但随着近些年来医疗水平的上升，与先前文献报道的不良预后相比，目前早期宫颈GCC预后与一般类型宫颈癌5年生存率相当[11]。2013年刘焕新等[26]报道3例宫颈GCC术后+放疗+化疗患者，其中2例的无瘤生存时间分别为26个月和 28个月，另1例报道之日尚未复发。本病例患者ⅡB期，随访至今未出现复发及转移，对于未行手术治疗患者，单纯性放疗的疗效取得不错的效益。

综上所述，宫颈GCC是临床上少见的病理类型，发病年龄轻，侵袭性强，恶性程度高，手术后易复发，放化疗不敏感，预后不良；随着近年来医学技术的进步及治疗手段的多样化，患者的预后较前略有好转。由于病例基数小，目前尚无规范的诊疗计划，高危型HPV感染仍是宫颈癌的致病因素，因此疾病的早预防、早诊断应提上纲要，呼吁年轻女性提高疾病认知，有性生活的女性应定期行宫颈癌筛查，降低患病率。本篇报道可为未来的大样本回顾性研究奠定基础，希望在不久的将来，宫颈GCC能找到更有效的治疗方案，改善预后。