内质网蛋白TXNDC5 的研究进展

时间：2024-05-13

刘亚倩刘静司惠玲仇菊梅张琦

1.甘肃中医药大学第一临床医学院甘肃省人民医院，甘肃兰州 730000；2.甘肃省人民医院内分泌科，甘肃兰州 730000

内质网（endoplasmic reticulum，ER）位于真核细胞中，是普遍存在的一种重要细胞器，其不仅参与蛋白质、脂质的合成及Ca储存和释放，还可以启动细胞内和表面蛋白质的糖基化。内质网是细胞生长与外界环境沟通所必需的介质，而硫氧还蛋白5（thioredoxin domain containing protein 5，TXNDC5）是位于内质网上的一种蛋白质。2003 年Knoblach 等首次在小鼠肝脏内质网中发现了这种新的蛋白质，它又被称之为ERp46（endoplasmic reticulum 46）或endo PDI（endothelial protein disulfide isomerase）。

1 TXNDC5 的分子结构

TXNDC5 位于人类染色体6p24.3 区，其分子量为48kU，属于蛋白质二硫键异构酶（protein disulfide isomerase，PDI），但其在结构和某些功能上却与PDI有着明显的不同。PDI 是最通用的二硫键形成催化剂，可极大地加速底物的氧化折叠。PDI 由位于N端的4 个Trx 样结构域（a、b、b'和a'）和位于C 端的另一个α-螺旋C 结构域组成，其中a 和a' 结构域的Cys-Gly-His-Cys 具有氧化还原性，然而b 和b'结构域缺乏Cys-Gly-His-Cys 序列，因此不具有氧化还原活性，但b'结构域主要提供底物结合位点。TXNDC5由3个氧化还原活性的Trx样结构域（Trx1、Trx2 和Trx3）组成，为a 型结构域，虽然缺少b 型结构域，但却仍然具有重要的生物活性。

2 TXNDC5 表达分布

TXNDC5 在人体分布较广泛，在肝细胞、肝星状细胞、内皮细胞均有表达，近几年发现它在肺成纤维细胞、心肌成纤维细胞、肾成纤维细胞、滑膜成纤维细胞中均有表达。在组织中，TXNDC5 在肝、肾、心、肺中都有广泛的分布。

3 TXNDC5 的生理功能

3.1 参与炎性反应

TXNDC5 参与了巨噬细胞所涉及的炎性反应，使用脂多糖处理野生型小鼠和巨噬细胞，发现TXNDC5 在脂多糖诱导的脓毒症小鼠和培养的巨噬细胞中高度表达。相反，降低TXNDC5 时，可以同时降低炎症因子的产生，进一步研究发现抑制TXNDC5 可通过抑制NF-κB 信号通路减轻脂多糖诱导的脓毒症。

3.2 参与氧化还原反应

TXNDC5 的硫氧还原蛋白样结构域使其具有包括氧化酶和还原酶活性在内的功能，对哺乳动物细胞生理环境中发生的二硫键交换反应至关重要。Yu等发现TXNDC5 通过其氧化还原位点的半胱氨酸残基可与α-甘露糖苷酶结构域形成二硫键。

3.3 参与其他的反应

除以上各种反应外，TXNDC5 还参与血管的生成、代谢相关反应。Xu 等发现，TXNDC5 是宫颈癌的易感基因，利用siRNA 抑制TXNDC5 的表达可以防止宫颈癌细胞中管状结构的形成。Yeh 等发现TXNDC5在人及小鼠动脉粥样硬化病变中升高，从机制上来讲是TXNDC5 通过增加蛋白酶体介导的热休克因子1 的降解，导致热休克蛋白90 的减少和内皮型一氧化氮合酶蛋白降解的加速，最终导致动脉粥样硬化。

4 TXNDC5 在疾病发展中的作用

4.1 TXNDC5 与代谢性疾病

TXNDC5 在代谢性疾病中扮演着中重要的角色，从目前的研究可知，TXNDC5 在糖尿病、脂肪肝中存在一定的作用。Jin 等通过对104 例自身抗体阳性受试者采用风险分层，最终通过对前27 个候选基因的分析，证实其中的5个基因BACH2、IGLL3、EIF3A、CDC20 和TXNDC5 与疾病进展相关，表明TXNDC5 可能参与了1 型糖尿病的发展。Ramirez-Torres等对敲除ApoE基因的小鼠中给予角鲨烯喂养10 周后，发现其TXNDC5 蛋白和mRNA 水平与ApoE-ko 小鼠的肝脂肪含量显著相关。

4.2 TXNDC5 与纤维化疾病

纤维化疾病是近年来威胁人类健康的一大疾病，它可能发生在人体的各个组织，主要病理特征是成纤维细胞受到刺激出现的各种病理表现，如经过高糖、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）等的诱导后，会使细胞产生过度的增生、活化。2018年Shih等研究发现TXNDC5在衰竭的人类左心室和肥大小鼠左心室中均有高度上调。此外，在TGF-β1 刺激下，人心肌成纤维细胞中的TXNDC5 mRNA 和蛋白水平均有所升高。Lee等在2020 年发现TXNDC5 在特发性纤维化和博莱霉素诱导的小鼠模型肺组织上出现明显升高，可能是TXNDC5 通过与肺成纤维细胞中的转化生长因子β1 受体（transforming growth factor-β1 receptor，TGFBR-1）直接结合并稳定TGFBR-1，从而增强TGF-β1 信号转导，以此促进肺纤维化。Chen 等研究团队发现由二氧化硅诱导的肺纤维化中，TXNDC5参与了肺成纤维细胞的活化，其可能通过肌醇依赖性激酶1α（inositol requiring kinase enzyme 1 alpha，IRElα）-X 盒结合蛋白l（x-box binding protein 1，XBP-1）信号通路调控TXNDC5，给予药物抑制IRE1α，除了可以抑制XBP-1 的表达外，还可降低成纤维细胞中TXNDC5 的表达，进而延缓二氧化硅诱导的肺纤维化。同年Hung 等通过研究具有纤维化模型的人类肝星状细胞和敲除TXNDC5 小鼠的肝星状细胞及肝细胞，最终发现TXNDC5 在调节人类和小鼠肝纤维化时效果明显。肝纤维化时，TXNDC5 显著上调，其主要机制是TGF-β1 通过增加内质网应激和激活转录因子6（activating transcription factor-6，ATF6）介导的转录调节诱导TXNDC5 的表达。Chen等对慢性肾脏病患者的肾活检标本分析显示，TXNDC5 在纤维化肾脏中显著上调，提示TXNDC5可能在肾纤维化中发挥作用。

4.3 TXNDC5 与肿瘤

目前已发现TXNDC5 参与多种肿瘤的发生发展，为TXNDC5 在肿瘤治疗领域的进一步发展提供了理论依据。Zang 等发现Circ_0000517 通过调节miR-1296-5p 而上调TXNDC5，从而加速了肝细胞癌的发展进程。Tan 等发现TXNDC5 在直肠癌中过表达，作为一种重要的应激生存因子，TXNDC5可通过调节缺氧诱导的ROS/ER 应激信号，维持缺氧条件下肿瘤的发生。另外，Yue 等发现TXNDC5在黑色素瘤的发展中也有重要作用。Peng 等发现西妥昔单抗通过抑制TXNDC5 的表达，可以增强顺铂诱导的喉鳞状细胞癌内质网应激导致的凋亡。

4.4 TXNDC5 与其他相关疾病

TXNDC5 不仅表达在上述疾病，而且和其他许多疾病也有较大的联系。Kim 等发现，通过对20名受试的皮肤组织进行免疫组织化学检测和qRT-PCR 试验，最终发现TXNDC5 与皮肤的老化具有一定的相关性。Lin 等发现，位于6p24.3 区的BMP6-TXNDC5 位点可能与精神分裂症具有相关性。也有研究报道TXNDC5 基因多态性也可能与韩国人群中非节段型白癜风的发生有关。Karatas 等发现，通过对ZZ 型的α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者的人肝细胞功能等的研究，发现PDI 家族的4 个成员（PDIA4、PDIA3、P4HB 和TXNDC5）在成人患者的肝脏样本中存在特异性上调，由此推测TXNDC5可能与ZZ 型的α-抗胰蛋白酶缺乏症有关。