食管鳞状细胞癌免疫治疗及靶向治疗新进展

陈 玮 吴梦瑶 李亚虎 陶 敏

苏州大学附属第一医院肿瘤科，江苏苏州 215006

食管癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位居全部恶性肿瘤的第7 位和第6 位。中国是食管癌发病风险最高的地区之一，90%以上的食管癌为鳞癌，整体5 年生存率不到30%。对于早期食管癌患者来说，手术治疗效果较好。而对于局部晚期的食管癌患者，单纯手术治疗的效果有限，术后复发和转移的发生率较高。目前已经有多项研究证实了免疫治疗在食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中的良好治疗效果且已进入多个指南推荐，而靶向治疗发展相对缓慢。本文就近来食管癌免疫及靶向治疗方面新进展进行综述。

1 免疫治疗

程序性死亡受体（programmed cell death protein 1，PD-1）高表达于T 细胞、B 细胞和NK 细胞。正常情况下，PD-1 通过调节外周组织中T 细胞的分化方向进而调控机体对外来或自身抗原的免疫应答反应，防止免疫过激的发生。程序性死亡受体-配体1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）在多种恶性肿瘤中都有过度表达，包括黑色素瘤、肺癌、食管癌、胃癌、结肠癌等。肿瘤细胞上的PD-L1与T 细胞上的PD-1 受体相互作用，阻止T 细胞的激活和增生，从而诱导T 细胞凋亡。常见的免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1 和伊匹木单抗（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制剂，目前食管癌的治疗主要以 PD-1 抑制剂为主。

1.1 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）

1.1.1 新辅助放化疗联合免疫治疗 PALACE-1研究由李鹤成教授牵头开展，纳入20 例可切除的ESCC 患者，患者接受新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）联合帕博利珠单抗。所有患者均发生了与治疗相关的不良事件（adverse events，AEs）。除去1 例患者术前治疗完成后因肝转移进展，另1 例患者在等待手术时因食管大出血死亡，最终共18 例患者接受了手术。10 例患者（10/18，56%）在原发肿瘤和淋巴结中均有病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）。既往研究显示，尽管nCRT 可显著提高pCR 率，但无法改善总生存期（overall survival，OS）。因此，第二阶段的多中心研究正在进行中（NCT04807673），以进一步证实疗效。

1.1.2 保守治疗 既往一线化疗后，晚期食管癌患者预后较差，治疗选择有限。KEYNOTE-181 研究纳入既往接受至少一种治疗后疾病进展的晚期或转移性ESCC 或腺癌患者，随机分为帕博利珠单抗或研究者选择的化疗。研究发现，在PD-L1 联合阳性分数（combined positive score，CPS）≥10 的晚期食管癌患者中，与化疗相比，帕博利珠单抗作为二线治疗延长了总生存期（中位OS，9.3 个月6.7 个月）且不良反应更低。基于此，2020 年6 月，我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准了其用于PD-L1 CPS≥10、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性ESCC 的治疗。

KEYNOTE-590 是首个证实免疫联合化疗一线治疗晚期食管癌显著优于化疗的Ⅲ期临床研究。2021 年美国临床学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）正式发布KEYNOTE-590 的中国人群数据分析结果，在107 例中国食管癌患者（ESCC 占比98.1%）中，与单纯化疗相比，联合治疗降低了49%的死亡风险。两组患者的ORR 分别为37.3%20.0%。基于以上研究结果，NMPA在2021 年9 月批准了帕博利珠单抗联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌（gastro-oesophageal junction cancer，GEJC）患者的一线治疗，成为首个在国内获批一线治疗食管癌全人群的PD-1 单抗。

1.2 纳武利尤单抗（Nivolumab）

1.2.1 辅助治疗 来自荷兰的CROSS 研究和我国学者主导的NEOCRTEC5010 研究结果显示，术前nCRT 后序贯手术治疗是目前可切除局部晚期食管癌获益证据最强的治疗方案，但患者术后仍有一定概率复发。Kelly 等立足临床需求，研究纳入接受过nCRT 序贯手术、达到R0 切除但术后有病理残留的可切除局部晚期食管癌/GEJC 患者，以评估纳武利尤单抗对于此类患者的疗效与安全性。2021 欧洲肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会上，CheckMate-577 研究更新结果表明，至少随访14 个月时，纳武利尤单抗组患者的中位无病生存期（disease-free survival，DFS）保持22.4 个月，可降低33%的疾病复发或死亡风险。不仅如此，纳武利尤单抗组患者的中位无转移生存期（metastasis-free survival，MFS）为29.4 个月，对照组为16.6 个月，可降低29%远处转移或死亡风险，且不论PD-L1 表达和组织学类型，纳武利尤单抗组患者均有获益。

1.2.2 姑息治疗 ATTRACTION-03 旨在评估纳武利尤单抗对比紫杉类（紫杉醇或多西他赛）用于铂类或氟尿嘧啶化疗不耐受的ESCC 的疗效，近期发布了该研究的最新数据。与化疗组相比，纳武利尤单抗组的中位OS 更长（10.9 个月8.5 个月），该研究为晚期ESCC 患者提供了一种新的标准二线治疗方案。

CheckMate-648 研究共纳入970 例患者，旨在评估与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于晚期不可切除或转移性ESCC 患者的疗效与安全性。研究结果显示，在所有随机人群中，相比单纯化疗组，纳武利尤单抗联合化疗的中位OS（13.2 个月10.7 个月，=0.74）显著延长，ORR 更高（47%27%），提示不论PD-L1 表达，纳武利尤联合化疗可带来全人群获益。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比单纯化疗组也观察到显著的获益，且同样不受PD-L1 水平限制。

1.3 卡瑞丽珠单抗（Camrelizumab）

1.3.1 新辅助化疗联合免疫治疗 临床上，多站淋巴结转移的局部晚期可切除食管癌患者接受nCRT后序贯手术的完成率较低，且疗效欠佳，预后较差。卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂新辅助治疗可切除胸段ESCC（NICE 研究），纳入人群为多站淋巴结转移的局部晚期食管癌患者。共入组60 例患者，其中55 例患者成功完成新辅助治疗，51 例患者接受手术治疗。R0 切除的患者达50 例（98.0%），pCR 为39.2%（20/51）。总体不良反应可控。总之，本研究结果展现出卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助化疗优异的有效性及安全性。

ESPRIT研究评估了卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和奈达铂新辅助治疗局部晚期ESCC 的疗效及安全性。Ma 等于2021 年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）年会上公布了阶段性研究结果。入组的24 例患者中，21 例进行了疗效评价，ORR 为38.1%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为100.0%。7 例患者在新辅助治疗后完成手术切除，pCR 达到57.14%（4/7）。12 例患者在肿瘤明显缩小后放弃手术，另有2 例患者正在进行新辅助治疗等待手术。所有患者均可从药物相关毒性中恢复，无吻合口漏且无治疗相关的毒性导致的死亡事件发生。

1.3.2 保守治疗 作为首个仅针对中国晚期ESCC患者的临床研究，ESCORT 研究将628 例患者按1∶1 随机分配接受卡瑞利珠单抗或研究者选择的化疗方案。结果显示，卡瑞利珠单抗组的中位OS为8.3 个月，而化疗组为6.2 个月。基线评估PD-L1≥1%的患者，卡瑞利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为9.26.3 个月（=0.58，95%：0.42～0.81）。研究显示，与化疗相比，二线卡瑞利珠单抗治疗可显著提高晚期或转移性ESCC 患者的总生存，且安全性可控。

ESCORT-1st 研究是ESCC治疗领域的一个关键转折点，该研究评估了卡瑞利珠单抗或安慰剂联合最多6 个周期的紫杉醇加顺铂的疗效和安全性。研究纳入无法手术切除的局部晚期或转移性ESCC初治患者，结果显示无论PD-L1 表达水平如何，患者均可以从免疫联合治疗中获益。TPS≥1 的患者OS和无进展生存期（progression-free survival，PFS）均得到延长；TPS≥10 的患者死亡风险下降48%，疾病进展风险降低49%。值得注意的是，TPS＜1 的患者也可以从联合治疗中获益，OS（15 个月.12 个月，=0.79）和PFS（6.9 个月.5.7 个月，=0.51）均得到延长。

1.4 特瑞普利单抗（Toripalimab）

1.4.1 新辅助放化疗联合围手术期免疫治疗 上海交通大学附属仁济医院开展了一项旨在评估nCRT联合围手术期特瑞普利单抗治疗局部晚期ESCC 有效性及安全性的研究。该研究纳入20 例患者，13例完成手术，3 例完成新辅助治疗等待手术，4 例患者仍在接受新辅助放化疗。总pCR 为54%（7/13）。最常见的AEs 是淋巴细胞减少（13/13）及白细胞减少症（9/13）。这13 名患者在术后6 个月的中位随访期间均未出现复发。总之，NCRT 联合围手术期特瑞普利单抗治疗局部晚期可切除ESCC 是可行且安全的，不过长期生存结果有待确定。

1.4.2 姑息治疗 在前期的探索性研究中，单药特瑞普利单抗在转移性ESCC 中显示出良好的疗效，为后续研究奠定了基础。JUPITER-06 研究是徐瑞华教授牵头的一项多中心的Ⅲ期研究，纳入对象均为中国ESCC 患者，旨在比较特瑞普利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗在晚期或转移性ESCC 一线治疗中的有效性和安全性。结果显示，与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗可显著延长ESCC患者PFS，可使疾病进展或死亡风险降低42%，中位OS 显著延长（17.0 个月11.0 个月），ORR 提高17.2%。

1.5 信迪利单抗

1.5.1 新辅助治疗 KEEP-G 03 研究旨在评估信迪利单抗联合三药化疗（脂质体紫杉醇/顺铂/S-1）新辅助治疗可切除ESCC 的可行性和安全性。现有15例患者已完成手术，该治疗方案未导致手术延期事件发生，pCR 为26.7%，mPR 率达53.3%，R0 切除率达100%，6 例（35.3%）发生3～4 级治疗相关AEs，包括白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低和贫血，没有5 级死亡事件发生。

1.5.2 保守治疗 ORIENT-15 研究是一项比较信迪利单抗联合化疗与单纯化疗一线治疗晚期ESCC的大型Ⅲ期临床研究。研究显示，在所有患者中，信迪利单抗联合化疗组的中位OS 达到16.7 个月，远远优于双药化疗组的12.5 个月，死亡风险降低了37%。不仅如此，信迪利单抗联合化疗也显著延长PFS（7.2 个月5.7 个月），疾病进展风险降低44%。有研究表明，信迪利单抗联合化疗组的整体安全性可控，两组治疗相关AEs 发生率相当。健康相关生活质量分析显示，信迪利单抗联合化疗组生活质量更佳。

2 靶向治疗

食管癌靶向治疗的研究主要涉及食管胃交界部癌和食管腺癌，而针对ESCC 靶向治疗的研究相对较少。目前，ESCC 靶向治疗领域取得了一些进展，为ESCC 的综合治疗提供了循证医学证据。

2.1 安罗替尼

安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR 和PDGFR 等血管生成通路中的相关靶点，还能通过抑制c-Kit、Ret、c-Met 等靶点抑制肿瘤细胞增生和转移。ALTER1102 研究是首个评估抗血管生成抑制剂治疗复发或转移性ESCC 疗效的随机对照研究。结果显示，对比安慰剂，安罗替尼可显著改善经治晚期ESCC 患者的PFS，中位PFS 达3.02 个月，而安慰剂对照组为1.41 个月。该研究的事后分析结果显示，对于无高血压病史的患者，治疗相关高血压可能是良好预后的标志物。基于该研究，安罗替尼在ESCC 二线及以上治疗获得《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2019》Ⅱ级推荐。

《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2020》增加了安罗替尼联合顺铂和紫杉醇一线治疗ESCC 的治疗推荐（Ⅲ级推荐，3 类证据）。该治疗推荐是基于安罗替尼联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期ESCC 的研究（ALTER-E002）数据。46 例接受疗效评估的ESCC 患者中取得确认的CR 1 例，PR 35 例，SD 7 例。ORR 为78.3%，DCR 为93.5%。在安全性方面，治疗相关的常见AEs 主要为1～2 级，骨髓抑制是最常见（29.8%）的3 级及以上AEs。研究显示，出血管靶向治疗联合化疗在ESCC 一线治疗的疗效和安全性，但需进一步行大样本的随机对照研究来验证。

2.2 阿帕替尼

阿帕替尼是血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。2019 年一项多中心Ⅱ期临床试验（CAP 02），旨在观察和评价卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼二线治疗晚期ESCC 患者的有效性和安全性。这是免疫联合抗血管治疗方案在晚期食管癌二线治疗的首次探索，中位随访7.5 个月，ORR 为34.6%，DCR 为78.8%，中位的PFS 达6.8 个月，中位OS 为15.8 个月。52 例患者中有23 例（44%）发生了≥3级的治疗相关AEs。最常见的3 级及以上的治疗相关AEs 是天冬氨酸转氨酶升高（19%）、γ-谷氨酰转移酶升高（19%）和谷丙转氨酶升高（10%）。未发生治疗相关死亡。基于早期数据，双艾联合方案被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2021》Ⅲ级专家推荐方案。

2.3 莱洛替尼

针对EGFR 这一靶点，先后有西妥昔单抗、吉非替尼等药物在食管癌中进行了临床试验，但是疗效欠佳。一项多中心的Ⅰb 期临床研究，评估莱洛替尼在至少经二线治疗失败、EGFR 过表达的局部晚期或转移性ESCC 中的疗效和安全性。该研究共入组81 例患者，分为莱洛替尼250mg、300mg、350mg 3 个剂量组，ORR 为13.7%（10/73），中位PFS 和OS 分别为2.9 个月和5.9 个月。350mg 剂量组患者中位PFS、OS 和ORR 分别为3.4 个月、8.0 个月和20%，其中10 例EGFR 过表达，4 例EGFR 扩增。基于前期研究结果，一项莱洛替尼对比研究者选择的化疗治疗至少经二线治疗失败、EGFR 过表达的局部晚期或转移性ESCC 的多中心Ⅲ期临床试验正在进行中。

3 展望

目前免疫联合化疗取得了重大进展，但仅小部分的患者能够真正取得长期获益，因此通过标志物将人群精准筛选出来是迫切需要解决的问题，而且单药免疫治疗的标志物并不适合联合免疫治疗，如在ORIENT-15 研究中，无论PD-L1 表达高低，免疫联合化疗都可以获得明显的生存获益。

随着免疫治疗推进至晚期ESCC 一线治疗，其耐药问题也逐渐显现出来，有研究发现在化疗联合免疫治疗中，由于TIGIT/TIM/IDO 等免疫检查点的存在，很多患者出现原发性耐药或者是继发性耐药。克服PD -1 治疗局限性的策略之一是针对与肿瘤微环境相关的其他免疫检查点，如T 细胞免疫球蛋白（T cell immune receptor with Ig and ITIM domains，TIGIT）。TIGIT 和ITIM 结构域蛋白，是Ig 超家族的一种受体，在限制适应性和固有免疫方面起着关键作用。截至2021 年底，共有23 种针对TIGIT的单抗或双抗正在开发，并处于不同的临床开发阶段，未来期待其与PD-1 单抗联合应用的前景。

总之，免疫治疗在食管癌领域已取得巨大进展，但仍面临重大的挑战，包括精准筛选免疫治疗的优势人群、免疫治疗耐药后的治疗策略等。未来应基于高通量测序寻找基因组遗传变异特征，发现靶标，开展多中心的转化与临床研究。随着对免疫系统的探索不断深入，未来免疫治疗在食管癌治疗中会发挥更重要的作用。