非小细胞肺癌的中西医治疗研究进展

吴 静 彭 丞 胡学谦 张婷素

1.浙江中医药大学第三临床医学院，浙江杭州 310053；2 浙江中医药大学第二临床医学院，浙江杭州 310053；3.浙江中医药大学附属宁波市中医院，浙江宁波 315010

肺癌作为临床上常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤首位。2020 年全球癌症统计报告数据显示，肺癌发病率、死亡率分别位居全球癌症发病谱、死亡谱的第2 位和第1 位。病理类型上，肺癌大体分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中以非小细胞肺癌为主，且临床诊治时多为晚期，预后相对较差。

1 西医治疗概况及研究进展

目前非小细胞肺癌的治疗依然根据病理分期、分子类型的不同，采取不同的治疗方式。如Ⅰ至Ⅲa期的早期患者依然以手术治疗为主手段，而晚期无法进行手术切除的患者在进行评估、分期之后则会选择相应的放化疗方案进行治疗。另外，随着分子靶向药物、免疫治疗研究的推进，非小细胞肺癌的治疗有了新的选择，多药联合方案可更好地提高患者生存质量。而近些年关于肠道菌群的研究，更是开辟了肿瘤治疗的新道路，进一步提高肿瘤的诊治效果。

1.1 手术治疗

早期非小细胞肺癌依然以手术切除为主要治疗手段，手术方式主要包括传统的肺叶切除术、亚肺叶切除术、袖式肺叶切除术、全肺切除术等开放式手术以及现今广泛使用的微创手术。各术式又有着不同的手术原则及临床适应证，目前认为，除了Ⅲb期和Ⅳ期非小细胞肺癌患者，其余患者均可依据患者实际情况进行合适的术式选择。

1.2 化学药物治疗

化学药物治疗（以下简称“化疗”）是肿瘤的常规治疗方式之一，既可单独应用于晚期非小细胞肺癌患者起姑息治疗作用，又可以作为综合治疗的一部分与其他治疗方式相联合。而且化疗的时间选择也相对灵活，术前术后均可进行，术前化疗可降低肿瘤分期和提高手术切除率，术后辅助化疗有利于提高患者的5 年生存率。对于分化程度低、恶性程度高、分期较晚的肿瘤来说，化疗可以有效预防肿瘤的复发和转移。临床晚期非小细胞肺癌化疗方案依然以含铂双药化疗方式为主，如铂类+培美曲塞、紫杉醇、吉西他滨等组成的不同方案，不同化疗方案在抑制肿瘤生长的同时，可不同程度地延长患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。研究发现，不同病理类型对化疗的疗效反应亦有不同，腺癌和大细胞癌优选铂类+培美曲塞为一线方案；而对于鳞癌患者，铂类+吉西他滨则显示出更好的疗效和更长的中位生存期。由于非小细胞肺癌临床诊断已多为晚期，化疗联合免疫治疗的开展能更好地提高患者的生存质量、改善患者的预后，如常见的免疫检查点抑制剂联合化疗、树突细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞联合化疗等形式逐渐成为临床肿瘤治疗的优质选择。

未来面临的挑战是明确最佳的化疗方案和联合应用新的药物以改善患者的化疗结果，尤其对老年和不良反应严重的患者，在关注化疗效果的同时，也应更多地注意到药物毒性及生活质量问题，使化疗真正个体化。

1.3 靶向治疗

靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡，从而治疗肿瘤的方法。从广义上讲，靶向药物可分为两类：一类是靶向肿瘤血管生成，包括针对血管内皮生长因子和内皮抑制素的单克隆抗体。它们抑制血管生成和生长，从而减少内皮细胞转移。另一类是作用于肿瘤细胞信号传导途径的小分子物质，通过抑制信号传导来抑制肿瘤的生长。伴随医学的进步，分子生物学及组织学技术的发展进一步推动着肿瘤治疗的精准化，发掘出以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、c-ros 原癌基因1 酪氨酸激酶（Ros proto-oncogene 1:receptor tyrosine kinase，ROS1）、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）因子及v-raf 鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1（B-raf proto-oncogene，serine/threonine kinase，BRAF）等为主的非小细胞肺癌的治疗靶点，相应的就有 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）如吉非替尼，以及ALK-TKI克唑替尼、c-MET 抑制剂克唑替尼、BRAF 抑制剂维罗非尼和达拉非尼等靶向药物。

总之，采用精准医学方法的靶向治疗现已彻底改变了非小细胞肺癌的治疗，该领域正朝着几个不同的方向迅速发展。而在实际临床中，EGFR 和ALK是现阶段主要的耐药靶点，成为临床研究瓶颈。但随着分子领域研究的逐步深入，有希望出现新的靶向药使更多耐药的肿瘤患者获益。除了继续努力确定新的致癌驱动因素和开发强效选择性疗法外，探索与其他类别药物的联合疗法目前也在火热进行中。

1.4 免疫治疗

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）近年来已大大改变了非小细胞肺癌的治疗方向，ICI 主要通过增强机体的自然肿瘤杀伤反应来起作用。主要的ICI 包括针对程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）、程序性死亡蛋白配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）的单克隆抗体，尤以PD-1 和PD-L1 最为典型。肿瘤细胞所表达的PD-L1 通过结合PD-1 跨膜受体来抑制T细胞，以逃避免疫监视。因此，肿瘤的免疫治疗便是反向利用靶向抗体来扰动PD-1/PD-L1 信号传导，已被证明在非小细胞肺癌中具有显著的抗肿瘤活性。肿瘤细胞对免疫治疗的反应则取决于肿瘤PD-L1 的表达，生存期和反应持续时间随着PD-L1 表达的增加而增加。对于PD-L1 阳性（PD-L1≥50%）肿瘤患者，单药免疫治疗在毒性和提高生存率方面一直优于化疗。在KEYNOTE-024 研究中，纳入305 例PD-L1 阳性的非小细胞肺癌患者，发现帕博丽珠单抗与铂类化疗相比，患者PFS 显著延长（中位PFS：10.3 个月6.7 个月），3～4 级治疗相关不良事件频率降低（26.6%53.3%）；随访5 年，帕博丽珠单抗显著延长了患者OS（中位OS：26.3 个月13.4个月）。对于PD-L1 阴性（＜1%）或PD-L1（1%～49%）肿瘤的患者，较新的免疫-化疗联合治疗策略已成为一线治疗的标准。2020 年湖南脑科医院的一项单中心对照试验证实，PD-L1 抑制剂帕博丽珠单抗联合化疗在47 例非小细胞肺癌患者中取得了良好的生存获益，总缓解率、卡氏评分、生存质量评分等均优于顺铂化疗。

总之，免疫时代的到来为非小细胞肺癌患者提供了更多可供选择的治疗方式。随着免疫疗法被纳入肺癌治疗的所有阶段，也有一些实际问题必须面对，免疫疗法毒性的识别和管理值得特别注意。免疫治疗常见的免疫相关不良事件有皮疹、瘙痒、腹泻、甲状腺功能障碍、结肠炎和肺炎等，在免疫治疗过程中应根据患者毒性轻重选择是否减少剂量，中断治疗或进行支持性管理等。

1.5 放射治疗

放射治疗（以下简称“放疗”）是一种局部治疗方法，以放射线照射为手段，对肿瘤进行治疗。作为肿瘤的重要治疗方式之一，其广泛应用于早期肺癌、局部进展期肺癌的治疗和晚期/转移性肺癌的姑息性治疗中。放疗方式多样，包括三维适形放疗、调强放疗、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy therapy，SRT）等。与常规放疗相比，SRT 可降低非小细胞肺癌患者不良反应发生率，减轻对免疫功能的损伤。SRT 因其安全、精准等优势，近年来已被广泛应用。目前，对于不能手术切除的非小细胞肺癌，推荐放疗、化疗联合，根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。

新研究发现，放射治疗和免疫治疗的结合存在有益且潜在的协同相互作用，放射治疗以多种方式影响免疫系统，包括肿瘤微环境的重编程，细胞因子和趋化因子的释放，白细胞浸润以及增加肿瘤细胞对免疫原性细胞死亡的敏感性。电离辐射可引起危险信号增加，从而提高免疫原性，且在一些患者中，成为一种非常有效的个体化原位疫苗，增强免疫疗法的效果。

1.6 肠道菌群研究

人体内存在许多微生物群，其通过代谢、内分泌等不同的方式共同维持着人体内稳态，有益菌促进人体健康，有害菌则促进疾病如炎性反应、肿瘤等的发生、发展。

在肺癌相关研究中，通过向无菌小鼠移植无特定病原微生物小鼠的粪菌或双歧杆菌可显著抑制无菌小鼠的肺转移，同时随着肠道菌群与肺癌的研究日趋深入，肠道菌群结构变化借助“肠-肺轴”、代谢物及免疫系统等方式一定程度上影响着肺癌的发生发展，也影响着免疫治疗、化学治疗效果。研究发现，非小细胞肺癌患者与肺部良性病变患者的肠道菌群存在明显差异，进一步证实肿瘤人群中特异性肠道微生物，推动临床利用肠道菌群预测肿瘤及肿瘤微生物诊断模型的建立，所以反向通过利用失调的特异性菌群治疗肿瘤或参与肿瘤相关治疗过程是当今临床研究的热点，并取得一定的临床效果。有研究纳入118 例接受ICI 治疗的日本晚期非小细胞肺癌患者，其中39 例在ICI 治疗前6 个月内或ICI 治疗期间接受丁酸梭菌MIYAIRI 588 治疗，其中位PFS及OS均显著长于未接受益生菌治疗的患者。肠道菌群影响着非小细胞肺癌患者对免疫检查点阻滞治疗的反应，也是临床改善免疫疗效的突破口。同时更多研究也进一步证实肠道菌群在改善肿瘤化疗不良反应等方面的作用，并通过粪菌移植的方式参与肿瘤治疗逐渐成为肿瘤防治的新手段。综上所述，肠道菌群与肺癌密切相关，依然是我们未来值得探究的难点和热点，为肿瘤的治疗开辟新道路。

2 中医药治疗现状

2.1 中医对肺癌病因病机的认识

祖国传统医学没有明确“肺癌”病名的记载，大致可归属于中医学中“肺萎”“肺积”“息贲”等病证中。中医认为，“正气存内，邪不可干”。肺癌的发生最主要在于机体正气不足，如果人体正气充盈，癌毒便不可轻易进攻。除此之外，还与外感六淫、饮食失节、情志失调等有关。张星星等将肺癌的病因病机概括为正气虚损、邪毒侵肺、痰瘀内聚。研究显示，虽然肺癌的病位在肺，但也与脾和肾密切相关，肺脾气虚和肺肾阴虚是发病的重要原因。何伟等认为，各种伏毒是中晚期肺癌的主要病因，如烟毒、火毒、瘀毒、痰毒等一系列毒邪潜伏在人体经络，进而入气络、入血络、入髓络，最终使患者进入了生命的末期。

2.2 非小细胞肺癌的辨证论治

非小细胞肺癌依然归属肺癌辨证论治范畴。由于目前缺乏明确、系统的关于肺癌的辨证分型，现代医家多根据自己的临床经验对此进行归纳总结，临床效果满意，可供临证借鉴学习。研究显示，辨治肺癌分为术后、化疗后、放疗后3 个阶段论治。其中肺癌术后以肺脾正虚为主，方用自拟肺复方合香砂六君子汤加减扶正兼顾祛邪；化疗后脾肾亏虚明显，以肺复方合脾肾方健脾益肺补肾；放疗后多属肺气阴两虚，瘀毒内结，以肺复方为主方，配伍清热解毒药、滋补肝肾药、化瘀散结药。研究显示，抓住痰、热、瘀、虚的特点，将肺癌辨证分为肺郁痰瘀、气阴两虚、脾虚痰湿、阴虚痰热等证型，创制星夏涤痰饮、固本磨积汤、星夏健脾饮、清金散结汤，临床取得满意疗效。对于中晚期肺癌，周岱翰认为患者肺、脾、肾俱虚，治疗多选取右归饮、人参养荣汤或真武汤等方辨证加减。研究显示认为肺癌的发生以气阴亏虚为本，痰毒胶结为标，以益气养阴散结方为基础方化裁。选用黄芪、麦冬、天冬、浙贝母、川芎、生牡蛎、半枝莲、白花蛇舌草等组方进行加减。研究显示，肺癌术后气阴不足型，以四君子汤合沙参麦冬汤为主方加减益气养阴；脾胃不和型多用参苓白术散以健脾和胃、补益肺气，体现培土生金之义。邪毒内盛型，治疗重在清热解毒，以龙蛇羊泉汤合花边莲汤化裁。

随着中药现代药理学研究的发展，推动了中药防癌、治癌的精准化。研究表明，中药有效成分通过免疫功能调节、促进肿瘤细胞凋亡、阻滞细胞周期等相关机制作用于非小细胞肺癌，临床上取得可观的疗效，提高患者生存质量，进一步说明中医药抗肿瘤的潜在价值。

3 中西医结合治疗概况

非小细胞肺癌患者在临床上日趋常见，目前西医治疗虽然方法众多且优势突出，但不足之处也在所难免，并不能完全满足患者需求。大量研究证实，中西医结合治疗既可有效提高临床疗效，又在减轻消化道反应、降低肝肾损害、改善免疫功能等方面展现出了独到的价值。刘志勇等对50 例非小细胞肺癌在化疗基础上加用补肺化瘀汤，治疗6 周后试验组的免疫功能、凝血功能及生活质量有所改善，不良反应减轻。项琼等发现，益气除痰方联合吉非替尼可使肿瘤直径、生存质量卡氏评分、肿瘤标志物水平得到显著优化，且腹泻与皮疹不良反应的发生率明显降低，表明中医药在提高生活质量、减轻不良反应方面的重要作用。

在现代科学技术的支持下，从肺癌的发生、发展、预后及治疗后耐药到西医严格监控，做到早发现、快治疗。促进肺癌治疗呈现出精准化、靶向打击的特点，改善患者预后。但同时也存在着放疗、化疗、靶向及免疫治疗所带来的诸如骨髓抑制、胃肠道等各个系统的不良反应。中医药治疗结合辨证论治、整体观及治未病思想，纵观肿瘤整个历程，可全程参与肺癌化疗、放疗、分子靶向治疗及对症支持等治疗之中，在弥补西医治疗不足的同时实现患者带瘤高质量生存。中西医结合治疗肺癌是未来不可或缺的诊疗模式。但我们仍需加快分子、蛋白组学研究改善频繁耐药现象，深入中医药药物机制研究，实现中医药的精确化。

4 小结与展望

非小细胞肺癌的发病率高、病死率高，其治疗依然是以手术、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等在内的综合西医治疗模式为主。现代医学在根除肿瘤实体、缩小肿瘤直径、防止复发转移、延长生存期等方面展示出了特有的优势，但药物的不良反应和耐药问题使其应用受限。中医抗癌源远流长，疗效显著，通过病证结合、辨证论治，制定个体化的治疗方案，可有效提高临床疗效，并能减轻各类不良反应的发生，所以中医药及早参与肿瘤治疗过程，能更好地提高患者生存质量、改善预后。在未来，传统医学和现代医学应有机结合，发挥各自的特长和优势，以期为非小细胞肺癌患者提供更优质的中西医结合治疗模式，使肿瘤患者更多获益。