儿童川崎病与多系统炎症综合征的比较

陈莉莉 陈全景

湖北医药学院附属医院国药东风总医院儿科，湖北十堰 442000

川崎病（Kawasaki disease，KD）和儿童多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）都是涉及多个器官系统的自身免疫性高炎性疾病，两者在临床表现及器官受累方面都有相似之处，了解两者之间的细微差异对于做出准确诊断至关重要。川崎病的诊断及治疗方法已经确立，而MIS-C 的诊断和治疗方案正在研究并不断更新中。因此详细的病史采集和实验室标志物分析对指导临床医生区分这两种疾病至关重要。

自2020 年4 月英国的1 份报告以来，Jones 等发现了与新型冠状病毒肺炎（Coronavirus disease，COVID-19）相关的川崎病，并率先报道了特殊的临床表现，可能是伴有多器官功能障碍的高炎性综合征、伴心肌受累、巨噬细胞活化综合征体征，也有与新型冠状病毒感染相关的KD 或KD 样疾病的儿童病例，以不典型KD、KD 休克综合征或中毒性休克综合征为特征，突出胃肠道症状而不是呼吸道症状。新型冠状病毒感染与KD 相关并不意外，因为病毒被认为是KD 的触发因素。此后其他研究者也陆续报告了类似疾病特征的患者，该临床疾病被不同定义为“川崎病样疾病”“与COVID-19暂时相关的儿童多系统炎症综合征”和“儿童多系统炎症综合征（MIS-C）”，目前，全球名称较为统一的名称为“儿童多系统炎症综合征（MIS-C）”。

1 流行病学

MIS-C 病例流行曲线的峰值跟随COVID-19 的峰值，大约间隔4～6 周，这表明MIS-C 可能是感染后的延迟表现，Carbajal 等最近的一份报告进一步支持了这种联系，显示了法国MIS-C 病例的上升和下降与法国第一波新型冠状病毒肺炎疫情的上升和下降之间存在很大的滞后。MIS-C 一般发生在感染COVID-19 的儿童中，占比小于1%，比较罕见。患有新型冠状病毒肺炎的患儿被诊断为MIS-C，通常年龄KD 大，发生的群体主要是西班牙和非洲裔儿童，其占比高达40%，而KD 在亚裔儿童中更为常见。这些流行病学差异和家族史偏好表明，KD 和MIS-C 是独立的个体。

2 发病机制

MIS-C 主要表现为先天和适应性免疫细胞的细胞因子风暴，新型冠状病毒可能是一种触发因子或免疫调节因子。Buonsenso 等认为其可能的机制为脱落后的COVID-19 病毒颗粒停留于心肌细胞在内的受感染组织中，导致了一种分子模拟形式，包括抗体或T 细胞对感染细胞表达的病毒抗原进行识别，病毒超抗原片段诱导的免疫复合物的形成和过度炎性反应的激活，导致过度炎性免疫反应。McMurray 等发现，在MIS-C 中，当免疫系统试图清除体内的病毒颗粒时，就会发生炎性反应。γ 干扰素（gamma interferon，IFN-γ）的激活可使组织中人类白细胞抗原递增，导致更“致敏”的免疫反应。白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和IFN-γ 通路的激活导致CD8细胞毒性T 细胞反应，它迁移到心脏和其他器官并破坏病毒驻留的组织。刺激CD8细胞毒性T 细胞炎性反应介质的释放也可导致骨髓中的病毒抑制和血小板活化。

KD 是一种急性全身性血管炎性反应综合征，主要累及5 岁以下儿童，常累及冠状动脉中、小血管。KD 通常是一种自限性疾病，及时处理是预防心脏后遗症的基础。Rowley 等发现，KD 的发病机制与遗传易感儿童对环境或感染触发器的过度免疫反应，或与先前的病毒感染引起的中等动脉（包括冠状动脉）的急性血管炎有关。KD 中免疫复合物的形成标志着单核细胞和巨噬细胞的增生，导致中性粒细胞增多。由免疫复合物引起的严重炎性反应会触发细胞因子的释放，导致器官损伤。免疫复合物产生的相同信号也会触发反应性血小板减少，提高血小板计数。除了免疫复合物反应，Kim 等也表明免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）在KD 中发挥作用，IgA 水平升高与冠状动脉受累率相关。

3 MIS-C 与KD 的诊断与主要区别

KD 是根据临床标准诊断的，详尽的病史和体格检查是必不可少的，因为KD 的特征性临床特征可能不会同时出现。基于2017 年美国心脏学会《川崎病的诊断、治疗和长期管理》，诊断KD 的经典临床标准要求发热≥5d，临床特征≥4/5；或仅发热4 天且存在临床标准≥4（特别是存在手脚发红和肿胀时）也可以诊断；一些经验丰富的临床医生，根据临床表现，仅发热3d 也可以诊断KD。如果患者发烧至少5d，并且有2～3 项临床特征或超声心动图异常，则KD 被归类为不完全性。被诊断患有川崎病休克综合征（Kawasaki disease shock syndrom，KDSS）的患者临床表现与KD 相似，以低血压、休克为征象。

世界卫生组织公布的MIS-C 诊断标准要求年龄＜19 岁的患者近期或当前有感染或暴露于COVID-19病毒的病史、发热、炎症因子升高，并至少有两种多系统累及的迹象。对MIS-C 诊断的评估必须包括对其他可能原因的研究，该病与COVID-19 病毒感染暂时相关，在COVID-19 病例最高发病率后2～6 周就报告了聚集性病例，通常发生在COVID-19疾病负担严重的地区；在MIS-C 中，症状出现的时间是可变的，从急性COVID-19 感染到出现MIS-C症状通常持续2～6 周。然而，在急性感染后6 周以上的MIS-C 病例在文献中也有报道。

尽管MIS-C 与KD 在临床症状上存在一定程度的重叠，但仍有一些重要的比较特征值得注意，见表1。大约5%的KD 患者发展为心血管休克，并需要临床支持，而超过50%的MIS-C 患者发生心源性休克并需要ICU 治疗。此外，Shulman发现发生休克并需要升压药支持的MIS-C 患者往往是年龄较大的儿童和青少年（平均年龄10 岁）。大约80%的KD 患者年龄低于5 岁，大多数患者在诊断时不到1岁。MIS-C 患者的炎症因子水平明显高于KD 患者。KD 和MIS-C 的种族优势也不同，非洲裔和西班牙裔更可能被诊断患有MIS-C，而亚裔更可能被诊断患有KD，这可能表明MIS-C 与KD 之间存在明显的遗传倾向。虽然MIS-C 患者可发生冠状动脉瘤，但MIS-C 出现冠状动脉异常率（8%）通常低于KD患者（25%）。与KD 患者相比，MIS-C 患者的射血分数更低。这些差异表明MIS-C 可能是一种不同于KD 的过度炎性疾病。

表1 KD 与MIS-C 的比较

4 器官系统受累和临床表现

4.1 心血管系统

与KD 相关的心血管症状是许多国家儿童获得性心脏病的主要原因。KD 若未经积极治疗，很容易发生冠状动脉瘤。尽管动脉瘤形成的确切机制尚不清楚，但可能与引发炎性反应的免疫复合体有关。KD 冠状动脉动脉瘤的病理过程包括伴有中性粒细胞反应的坏死性动脉炎、伴有各种白细胞向动脉壁迁移的亚急性或慢性动脉炎性反应以及炎性反应引起的动脉管腔组织增生。静脉注射免疫球蛋白可阻断KD 形成的免疫复合物，从而降低心外膜损伤和冠状动脉动脉瘤的风险，持续的炎性反应也会使KD患者面临心肌炎和心包炎的风险。

MIS-C 最常见的心血管并发症是心室功能不全，但也可能发生冠状动脉扩张或动脉瘤和心包积液。Feldstein 等在一项对503 名接受MIS-C 治疗的住院患者研究中，34.2%的患者左心室功能下降，左心室射血分数降低。对于大多数患者来说，心功能不全是轻微的，可以通过治疗迅速恢复。脑钠肽升高和肌钙蛋白水平升高也是MIS-C 常见的表现。心电图异常包括房性和室性心动过速、心脏传导阻滞、孤立性ST 段改变、Q-T 延长和T 波异常。高达15%的KD 患者会出现动脉瘤，但在MIS-C 患者中则要少得多。MIS-C 可导致低血压和血流动力学不稳定，导致心源性和（或）分布性休克。这些患者可能需要服用升压药，在极少数情况下需要体外机械通气，但MIS-C 的心力衰竭症状对治疗有很好的反应。

4.2 呼吸系统

KD 通常没有肺部症状，但病毒感染可能会导致咳嗽和咽部充血，但在KD 急性期少见肺部受累。对于MIS-C，呼吸系统受累通常包括呼吸功能不全、胸腔积液和对补充氧气有反应的肺浸润，一些患者甚至可能发展到需要有创性呼吸支持。

4.3 消化系统

KD 和MIS-C 都有呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道症状，但MIS-C 的胃肠道症状比KD 更常见，这可能与胃肠道组织中病毒载量增加有关。Feldstein 等在一项对MIS-C 患者的研究中，胃肠道受累是仅次于心血管系统的第二大最常受累的器官系统。KD 的胃肠道症状通常发生在KD 的标志性体征出现之前，这可能会导致诊断和治疗的延误。胃肠道症状是否存在，有助于对二者进行区分。腹部影像表现多种多样，包括肝大、脾大、肠系膜炎、腹水、回肠炎、胆囊炎或阑尾炎，通常无特异性。

4.4 血液系统

高凝状态在KD 和MIS-C 患者中均存在，但更常见于MIS-C。高凝状态会导致并发症，包括深静脉血栓形成和肺栓塞。Klok 等报道，患有MIS-C的儿童会出现高凝状态并伴有血管血栓形成。凝血酶原时间和国际标准化比值延长，活化部分凝血活酶时间升高，D-二聚体水平和低抗凝血酶Ⅲ。这些异常可导致弥散性血管内血栓形成、静脉和动脉血栓以及肺栓塞。因此，许多患有MIS-C 的患者接受抗凝治疗，包括阿司匹林和依诺肝素。大剂量阿司匹林联合华法林或依诺肝素是治疗严重冠状动脉瘤的常用方法。

4.5 皮肤、黏膜及淋巴结

KD 的特征包括斑丘疹、黏膜皮肤溃疡（包括裂开的红唇）和草莓状红舌。患者大多黏膜皮肤受累，斑丘疹和颈部淋巴结也曾在MIS-C 中报道。手掌和脚底的红斑以及手脚水肿比较常见，颈部淋巴结＞1.5cm 是诊断标准之一，通常不损害角膜缘的双侧非渗出性结膜炎也是KD 的典型症状。Kim 等研究表明，大多数MIS-C 患者也可能符合川崎病或非典型KD 的标准。这显然是区分这两种疾病具有挑战性的主要原因之一。

4.6 其他系统

少数患者有急性肾损伤，神经系统并发症更少，脑部疾病也有报道。据报道，KD 的神经学症状包括感觉神经性听力损失、面部瘫痪、严重易怒和无菌性脑膜炎。关节炎及浆膜炎在MIS-C 和KD 患者中也有报道。

5 结论

MIS-C 是一种罕见的儿科过度炎性疾病，许多儿童可能表现出与KD 重叠的临床特征。患有MIS-C的儿童和KD 儿童之间的显著差异包括发病年龄较大、严重的心肌损害、严重的炎性反应，以及非洲裔和西班牙裔儿童的发病率较高。但如何确定MIS-C 的诊断标准，仍然是一个严峻的挑战。目前对患有MIS-C 儿童的治疗模式通常与KD 类似。大多数MIS-C 患者使用免疫调节剂如静脉注射免疫球蛋白和糖皮质激素作为一线药物进行治疗，在难治性病例中，通常使用IL-1 和肿瘤坏死因子-α 受体拮抗剂等生物制剂。治疗中最重要的是迅速识别MIS-C 并开始治疗，因为其可能会出现致命的并发症，如巨噬细胞激活综合征，可涉及多个系统的感染和损伤，因此需要多学科医生的合作。儿童和青少年的MIS-C 后遗症情况，尤其是心血管疾病，目前仍不清楚。因此，需要长期随访和更多的研究来提高对这种新型的儿科过度炎症综合征的认识。近年来，随着对该疾病的认识不断深入，也引起了研究者的极大兴趣，目前正在努力确定其诊断标准、预后因素、治疗方法和远期疗效。目前大多数研究发现MIS-C 多发生在COVID-19 感染后患儿，因此COVID-19 mRNA 疫苗接种在控制大流行方面仍然是安全和关键的。但对于MIS-C 而言，预防仍需进一步加强，同时需要完善儿童COVID-19 疫苗的研发和应用，有利于疫情防控。

简而言之，KD 和MIS-C 是累及多个器官系统的自身免疫和高度炎性状态。对MIS-C 长期后遗症的调查正在进行中，需要一个多学科团队来简化受这种疾病影响的儿童的管理、治疗和随访。