凝血功能指标对诊断妊娠期高血压疾病血栓前状态的临床意义

周夏青　刘雪琴　赵琳

[关键词] 妊娠期高血压疾病;凝血功能;血小板;血栓前状态

[中图分类号] R714.246          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）23-0056-04

Clinical significance of coagulation function indices on the diagnosis of prethrombotic state in gestational hypertension

ZHOU Xiaqing1， 2   LIU Xueqin2   ZHAO Lin2

1.Postgraduate Cultivation Base of Jinzhou Medical University， Taihe Hospital of Shiyan City in Hubei Province， Shiyan 442000， China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology， Taihe Hospital of Shiyan City in Hubei Province， Shiyan 442000， China

[Abstract] Objective To probe into the clinical significance of coagulation function， platelets and other related indices on the diagnosis of prethrombotic state in gestational hypertension. Methods A total of 179 cases of pregnant women with gestational hypertension who were hospitalized in the Department of Obstetrics in Taihe Hospital of Shiyan City from June 2010 to June 2020 were selected. They were divided into the mild preeclampsia group （group B， n=79） and the severe preeclampsia group （group C， n=100）， and another 243 cases of pregnant women with normal late gestation were selected and included in group A. A total of eight indices， including prothrombin time， activated partial thromboplastin time， thrombin time， fibrinogen degradation products， fibrinogen， platelet count， mean platelet volume and D-dimer， were compared among the three groups. Results The levels of PT， TT shortened gradually， and PLT decreased gradually among Group A， Group B and Group C， with statistically significant difference （P<0.05）. The levels of FIB， MPV， DD， FDP rised gradually among Group A， Group B and Group C， with statistically significant difference（P<0.05）. The levels of APTT extended gradually among Group A， Group B and Group C， but without statistically significant difference（P>0.05）. Conclusion Changes in coagulation and platelet indices have clinically important significance for the diagnosis and prevention of prethrombotic state in gestational hypertension.

[Key words] Gestational hypertension; Coagulation function; Platelets; Prethrombotic state

妊娠期高血壓疾病（Hypertensive disorders of pregnancy，HDP）是妊娠期特有的疾病，是妊娠合并血压升高并存的一组疾病，妊娠期高血压疾病在妊娠中的发生率为5%～12%，是指妊娠20周后出现的血压升高、蛋白尿及水肿等一系列症状的综合征[1]。子痫前期产妇血液高凝、慢性弥漫性血管内凝血（Disseminated intravascular coagulation，DIC）、脂质过氧化、血管内皮损伤易形成血栓前状态（Prethrombotic state，PTS）[2]，临床表现为促凝血物质，如纤维蛋白原、血管性血友病因子等升高， 而抗凝血物质减少，从而激活凝血系统，血管内形成微血栓，导致子痫前期-子痫患者慢性DIC、各脏器的血流灌注减少， 而出现与子痫前期、子痫直接相关的临床表现。病理性PTS可导致胎盘循环微血栓形成，影响胎儿生长发育及母体健康。对妊娠高血压晚期孕妇与正常妊娠晚期孕妇凝血四项、血小板功能指标，以及血小板相关PTS分子标志物水平进行比较观察，探讨其临床意义，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2010年6月至2020年6月十堰市太和医院住院治疗的妊娠高血压晚期患者179例，分为轻度子痫前期组（B组）79例和重度子痫前期组（C组）100例。轻度子痫前期组中位年龄31.2岁;孕龄32～39周，中位数36.6周。重度子痫前期组中位年龄31.8岁;孕龄26～40周，中位数32.9周。另外选择正常妊娠晚期（A组）243例，中位年龄30.3岁;孕龄37～41周，中位38.8周。纳入标准：轻、重度子痫前期诊断根据2020年妊娠期高血压疾病诊疗指南;排除标准：患有其他严重器质性病变及血液系统疾病者，近期未服用影响血小板功能的药物[3]者。

1.2 方法

采取回顾性分析的研究方法，收集2010年6月至2020年6月就诊我院并明确诊断为妊娠期高血压疾病患者及健康孕妇，入院24 h内抽取空腹静脉血5 mL应用全自动生化分析仪测定凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原时间（Activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（Thrombin time，TT）、纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）、纤维蛋白原降解产物（Fibrinogen degradation products，FDP）、血小板计数（Platelet count，PLT）、平均血小板体积（Mean platelet volume，MPV）、D-二聚体（D-Dimer，DD）共8项指标。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，多组之间比较采用单因素方差分析，符合非正态分布的计量资料以四分位数[M（P25，P75）]表示，采用Kruskal-Wallis H检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组凝血功能指标比较

A组、B组、C组PT、TT逐渐缩短，差异有统计学意义（P<0.05）;A组、B组、C组FIB逐渐升高，差异有统计学意义（P<0.05）;A组、B组、C组APTT逐渐延长，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2三组血小板参数比较

A组、B组、C组PLT逐渐降低，差异有统计学意义（P<0.05）;A组、B组、C组MPV逐渐升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 三组DD、FDP比较

A组、B组、C组DD、FDP逐渐升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

妊娠期高血压疾病是一种严重的妊娠相关并发症，可危及母亲和胎儿的生命，占所有妊娠的3%～5%。其可影响母亲的多个器官，可能表现为HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板计数低）、脑症状，严重者表现为子痫。胎儿先兆子痫会影响胎儿的生长和健康。子痫前期的病因和发病机制尚不完全清楚，认为是由多因素导致的，一个公认的理论是妊娠早期胎盘的形成异常，妊娠后期胎盘功能紊乱可能导致胎盘缺血，从而导致血管活性物质释放到母体循环中，导致母体内皮细胞活化和功能障碍。有研究表明[4]，孕产妇相对于正常孕期妇女而言，因孕期血液中激素水平的波动，凝血因子等促凝成分不同程度的增加使其血液处于一种生理性血栓前状态，在正常孕产妇中这种血栓前状态是一种正常平衡状态，生理性血栓前状态对孕产妇是一种保护因素，可以使得胎儿娩出后加速血液凝固预防产后出血，避免不良结局的发生。而这种生理性血栓前状态因妊娠高血压患者的体内病理生理的改变被打破，导致病理性血栓前状态的发生。有研究发现，妊娠期高血压疾病患者胎盘循环缺血缺氧，全身小动脉痉挛收缩，产生大量炎症物质、破碎绒毛及血管上皮释放在母体血液中，激发母体血液系统产生并释放大量凝血活酶，导致凝血功能障碍，最终呈现出一种病理性血栓前状态，在重度子痫前期患者中该表现尤为明显，最终发生一系列不良妊娠结局[5-7]。

在妊娠期高血压疾病患者中，凝血纤溶系统是受母体炎症反应和免疫功能障碍影响最严重的系统之一。凝血和抗凝之间的平衡对孕妇子宫胎盤循环和器官灌注的调节至关重要。适当增加凝血功能对正常孕妇减少产后出血及其他并发症具有重要意义。当这种平衡在子痫前期患者中被打破时，胎盘和许多器官的血流因微血栓阻塞导致病理性血栓前状态发生，使得系统性代谢紊乱和多器官功能障碍，甚至威胁母婴生命。因此，凝血和纤溶状态是预测子痫前期-子痫发病和临床程度的良好指标。近年来，有研究表明，DD、凝血四项、血小板分布宽度、血小板计数等指标是预测子痫前期-子痫的理想指标。

临床工作中评价血栓前状态常用的指标有APTT、TT、PT、FIB、FDP、PLT、MPV、DD。PT是凝血酶原时间，反映外源性凝血系统的常用指标，主要反映外源性因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ以及Ⅹ的水平，临床上常应用于筛查和检测止血、凝血功能。APTT是活化部分凝血酶原时间，主要反映内源性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ以及Ⅻ等水平。本研究结果显示，APTT随着病情严重呈逐渐延长趋势，但差异无统计学意义（P>0.05），提示子痫前期患者内源性凝血途径和凝血因子无明显变化。然而，在子痫前期患者中，从妊娠早期到晚期内源性凝血途径的生理变化显著改变，提示子痫前期患者内源性凝血途径存在一定程度的凝血功能障碍[8]。TT表示凝血酶时间，是FIB形成为纤维蛋白所消耗的时间，能够反映循环中纤维蛋白的形成、纤溶系统的激活以及凝血物质的产生等情况。纤维蛋白原是一种糖蛋白，在促进血小板聚集中起着不可或缺的作用，子痫前期患者体内存在血管内皮损伤，进一步激活血小板，启动凝血机制，而FIB可诱导血小板聚集加速凝血速度，其可与凝血酶结合，进一步分解形成肽A和肽B，肽A、肽B可以形成不溶性的纤维蛋白，进一步促进血液凝固起到止血的作用[9]。本研究结果显示，随着妊娠期高血压疾病患者的病情进一步进展，PT、TT数值依次缩短，FIB数值逐渐升高，差异有统计学意义（P<0.05），提示子痫前期患者存在一种病理性血栓前状态，且随着病情加剧病理性血栓前状态逐渐加剧。

另外据报道[10]，先兆子痫与血小板功能增加有关，血小板主要参与凝血与止血的过程，其可能有助于微血栓形成的胎盘，并可能加重血管功能障碍，先兆子痫血小板活化标志物可能对先兆子痫的早期预测具有潜在价值，并可能比血小板计数更敏感，血小板計数在正常妊娠期间也可能发生变化。血小板活化后，MPV增加，大血小板比小血小板粘附力更强，更容易聚集。因此，MPV是一种潜在的、易于在体内测定的血小板活化标志物。因子痫前期患者血栓前状态的发生使得微血栓形成，血小板参与血栓的形成，导致血小板消耗增加，机体代偿使得血小板体积增加以维持凝血与抗凝血的平衡。因此，血小板指标，如血小板计数、MPV和血小板分布宽度（Platelet distribution width，PDW）是诊断子痫前期血栓前状态和血小板活化有价值的指标。本研究结果显示，随着病情加重PLT逐渐减低，MPV随着病情加重逐渐升高也证实了这一结论，其余血小板活化标志物在子痫前期预测中的作用尚需进一步研究。

本研究结果显示，子痫前期组DD、FDP随着病情严重程度逐渐升高，差异有统计学意义（P<0.05）。DD是纤维蛋白单体水解产生的特异性降解产物，特异性地反映了纤维蛋白的聚合和分解，是血栓形成和纤溶活性的间接标志物。正常妊娠时母体DD浓度从受孕到分娩逐渐升高。以前的研究与本研究结果显示，与正常血压妇女相比，患有PE的孕妇，尤其是患有早发子痫前期的孕妇体内DD浓度更高。DD参与先兆子痫患者血浆纤溶酶原激活剂（t-PA和uPA）和纤溶酶原抑制剂（PAI-1）的动态平衡，因此DD浓度可反映PE患者超高凝状态和纤溶活性的动态变化[11-13]。血浆DD是一个公认的体内过程临床实验室标志物。此外，DD对静脉血栓栓塞具有较高的阴性预测价值，是一种有用的诊断工具[14]。FDP是反映纤溶亢进的敏感指标，其水平升高表明纤溶活性增强，提示体内存在着频繁的纤维蛋白降解过程。DD、FDP升高提示患者体内纤溶亢进，血栓形成增加[15]，可能是胎盘血管痉挛，胎盘循环缺血缺氧引起血管内皮损伤，导致血管内微血栓形成，继发性纤溶反应被激活以消除血管内血栓，使体内DD、FDP水平呈进行性升高，表明子痫前期患者体内处于一种微血栓形成状态，随着DD、FDP水平增加，其血栓形成风险进一步加剧。

综上所述，妊娠期高血压疾病患者体内凝血-抗凝平衡被打破形成病理性血栓前状态，随着病情加重病理性血栓前状态加剧。血小板参数、凝血四项、D-二聚体等相关指标可作为预测妊娠期高血压疾病血栓前状态严重程度的指标，对妊娠期高血压疾病的早发现、早治疗以及降低妊娠期高血压疾病的母婴不良结局具有重要作用。

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（收稿日期：2021-03-03）