血尿酸及胱抑素C与急性缺血性脑卒中发病及预后的相关性研究

王一鸣 寇雪莲 戴方瑜 王斌达 何松彬

[摘要] 目的 探討急性缺血性脑卒中患者尿酸和胱抑素C水平与疾病严重程度和短期预后等的关系。 方法 选取浙江省舟山医院2018年1～12月间收入院的80例急性缺血性脑卒中患者进行回顾性分析，按美国国立卫生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）评分将患者分为高、中、低三组及按影像学检查脑梗死的面积分为大、中、小面积脑梗死三组，并于入院后24 h完善尿酸、胱抑素C检测，将各组尿酸及胱抑素C的水平进行比较;通过入院及治疗2周后两次NIHSS评分变化情况评估患者预后情况，比较尿酸及胱抑素C水平的高低与患者预后情况的关系;分析尿酸与胱抑素C指标的内在相关性。 结果 （1）高NIHSS评分患者的尿酸及胱抑素C水平均高于相对低NIHSS评分患者（P<0.05），且NIHSS评分与尿酸、胱抑素C水平呈正相关（均P<0.05）。（2）大面积脑梗死患者的尿酸及胱抑素C水平高于中、小面积脑梗死患者（P<0.05），中面积脑梗死患者也高于小面积脑梗死的患者。（3）急性缺血性脑卒中患者的尿酸及胱抑素C水平随预后不同存在差异，但仅尿酸表现为疾病预后越良好（NIHSS评分改善），尿酸水平越高。 结论 尿酸及胱抑素C水平与急性缺血性脑卒中疾病严重程度密切相关，而在急性缺血性脑卒中患者中尿酸升高可能预示着神经功能有着更良好的结局。

[关键词] 急性缺血性脑卒中;尿酸;胱抑素C;NIHSS评分;脑梗死面积

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）33-0068-05

[Abstract] Objective To explore the correlation between the levels of serum uric acid with cystatin C and disease severity and short-term prognosis in patients with acute ischemic stroke. Methods A total of 80 patients with acute ischemic stroke admitted to Zhoushan Hospital in Zhejiang Province from January to December 2018 were selected and retrospectively analyzed. According to the National Institute of Health Stroke Scale（NIHSS）， the patients were divided into the high score group， the medium score group and the low score group. Meanwhile， according to the area of cerebral infarction examined by medical imaging， the patients were divided into the large area of cerebral infarction group， the medium area of cerebral infarction group and the small area of cerebral infarction group. The detection of the levels of uric acid and cystatin C was improved 24 hours after admission， and the levels of uric acid and cystatin C in each group were compared. The prognosis of patients was evaluated by the changes of NIHSS scores after admission and 2 weeks of treatment， and the correlation between the levels of uric acid and cystatin C and the prognosis of patients was compared. The inner correlation between uric acid and cystatin C indexes was analyzed. Results（1）The levels of uric acid and cystatin C in patients with high NIHSS score were higher than those in patients with relatively low NIHSS score（P<0.05）， and NIHSS score was positively correlated with the levels of uric acid and cystatin C（all P<0.05）. （2）The levels of uric acid and cystatin C in patients with large area of cerebral infarction were higher than those in patients with medium and small area of cerebral infarction（P<0.05）， and those in patients with moderate area of cerebral infarction were also higher than those in patients with small area of cerebral infarction. （3）The levels of uric acid and cystatin C in patients with acute ischemic stroke were different with prognosis discrepancy， but only uric acid showed that the better the prognosis（NIHSS score improved），the higher the level of uric acid. Conclusion The levels of uric acid and cystatin C are closely related to the severity of acute ischemic stroke， and the increase of uric acid in patients with acute ischemic stroke may indicate a better outcome of neurological function.

[Key words] Acute ischemic stroke; Uric acid; Cystatin C; NIHSS score; Area of cerebral infarction

急性缺血性脑卒中是一种由多重因素引起的急性组织缺血缺氧，最终引起局灶发生不可逆损伤的脑部疾患。目前通过对该疾病研究的不断深入，发现高血压、糖尿病、吸烟、尿酸、同型半胱氨酸、胱抑素C等因素均对其在人群中的发病情况起到影响作用。而在这些因素当中，嘌呤核苷酸代谢终产物之一的尿酸（Uric acid，UA）被发现在作为一种人体内氧化剂的同时又作为一种极强的抗氧化剂发挥了重要作用，且临床中尿酸与肾功能情况存在相关性，而胱抑素C（Cystatin C，Cys C）在临床工作中则更多用于腎脏功能的评估，两者存在一定联系，故本文探讨尿酸及胱抑素C水平的高低对急性缺血性脑卒中发病严重程度及预后的影响及两者之间的内在联系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院2018年1～12月间就诊住院且诊断为急性缺血性脑卒中的患者80例进行回顾性分析。纳入标准：入组病例均需符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》对疾病的诊断标准：（1）急性发病;（2）存在神经功能的局部受累，小部分出现全面损伤;（3）影像检查能见符合症状表现的病灶或神经功能缺损症状体征持续存在。排除标准：（1）非血管因素引起的类似疾患;（2）出血性脑卒中;（3）脑卒中同时合并有脑出血、脑肿瘤、颅内感染等重度颅脑疾病;（4）发病前已有严重感染存在;（5）发病前1个月有严重外伤或重大手术史;（6）既往存在严重心肺肝肾等其他脏器基础疾患;（7）既往卒中史导致神经功能已有累及的患者。

1.2 方法

入组患者均根据病情按照急性缺血性脑卒中诊疗指南给予相应的抗血小板聚集、抗动脉硬化、营养神经改善循环、保护脑细胞及相应控制血压、血糖等对症支持治疗，急性期均未予患者以降尿酸治疗。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 观察患者临床神经功能损害程度  入组的急性缺血性脑卒中患者在入院后由神经内科主治以上医师根据NIHSS评分量表对其神经功能缺损程度进行评价，并根据得到的NIHSS评分情况评价患者的神经功能缺损情况：<5分，5～10分，>10分[1-2]，入院同质化治疗2周后或出院时由完成入院评估的专科医生再次评估NIHSS评分数值，以评价本次住院治疗效果，并将患者入院时NIHSS评分与2周后或出院时的NIHSS评分进行比较，获得差值，如NIHSS评分下降（即症状改善）则差值为正，如NIHSS评分升高（即症状加重）则差值为负，并根据结果评价患者预后情况[3-4]。

1.3.2 观察患者影像学检查并评估  入组患者均完善头颅MRI，使用1.5T磁共振成像系统（西门子，德国），测量患者DWI序列脑梗死面积，通过Pullicino公式计算得到每位患者梗死体积数据，并根据体积大小评估患者脑梗死严重程度，并定义<4 cm3为小面积脑梗死，4～10 cm3为中面积脑梗死，>10 cm3为大面积梗死。

1.3.3 尿酸水平、胱抑素C水平检测  入院24 h内在患者空腹情况下常规抽取静脉血3 mL，专人立即送化验室予1500 r/min离心，所得血浆置于EP管内，置 -30℃冰箱保存待检测，全部血液标本均使用美国全自动微粒子化学发光仪（Beckman Coulter UniCel DXI 800）检测获得结果，所有上述步骤均按仪器操作说明书进行严格执行，检测过程中严密质控。

1.4 统计学方法

统计方法采用SPSS25.0统计学软件进行分析，正态计量资料以均数±标准差（x±s）表示，非正态计量资料以M（QL，QU）表示，正态数据多组间比较采用方差分析，非正态数据采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义;相关性分析采用直线相关分析、曲线拟合等，多因素分析采用Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者基线数据

80例患者中男51例，女29例;发病年龄在34～90岁之间，平均（65.59±12.91）岁;根据获得数据分析得到患者不同NIHSS评分、脑梗死面积以及预后情况与年龄、性别比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。见表1。

2.2 不同NIHSS评分患者的尿酸、胱抑素C水平比较

<5分：共52例（65.00%），5～10分：共15例（18.75%），>10分：共13例（16.25%）;不同NIHSS评分患者的尿酸水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），高NIHSS评分患者的尿酸水平较低NIHSS评分患者明显升高;不同NIHSS评分患者的胱抑素C水平同样存在统计学差异（P<0.05），随患者NIHSS评分的升高，胱抑素C水平也逐渐升高。见表1。

2.3 不同脑梗死面积大小的患者尿酸、胱抑素C水平比较

小面积脑梗死患者共38例（47.50%），中面积脑梗死患者共20例（25.00%），大面积脑梗死患者共22例（27.50%），大面积脑梗死患者的尿酸及胱抑素C水平均高于中、小面积脑梗死患者，中面积脑梗死患者的尿酸及胱抑素C水平也更高于小面积脑梗死的患者（P均<0.05），故可得出患者的尿酸和胱抑素C水平随脑梗死面积增大而相应升高。见表1。

2.4 患者预后情况与尿酸、胱抑素C水平关系

患者的NIHSS评分变化值最后得到数据为最低为-10分（预后不良），最高为+13分（预后良好），故对患者预后情况有以下定义[3-4]：未改善（NIHSS评分改变数值≤+1）、轻度改善（NIHSS评分改变数值>+1且≤+3）和明显改善（NIHSS评分改变数值>+3）;统计得到不同预后情况的患者其尿酸水平比较差异有统计学意义（P<0.05），且与未改善、轻度改善的患者相比较，NIHSS评分明显改善的患者，其尿酸呈现更高水平。而胱抑素C在不同预后表现的患者中差异有统计学意义（P<0.05），其中NIHSS评分未改善及明显改善的患者的胱抑素C水平相对高于轻度改善的患者。见表1。

2.4.1 尿酸及胱抑素C水平与NIHSS评分相关分析  患者的NIHSS评分随尿酸和胱抑素C水平逐渐升高，且可得到患者NIHSS评分与其尿酸和胱抑素C水平呈正相关（r=0.614、0.582，P均<0.05），且提示中度相关性。见表2。

2.4.2 尿酸与性别、年龄、高血压等因素的相关性分析  入组80例患者同时患有高血压的有51例，糖尿病17例，通过多因素回归分析，患者的性别、年龄、高血压、糖尿病因素对患者血尿酸升高（超过420）无显著影响（P均>0.05）。见表3。

2.4.3 尿酸与胱抑素C水平相关分析  分别以患者胱抑素C、尿酸水平为横纵坐标，进行曲线拟合分析，能够得到线性方程，常量为63.798，b1为209.305，r=0.608，P=0.000。故本研究中患者的尿酸与胱抑素C水平数据存在密切相关性。见图1。

3 讨论

本研究发现尿酸与急性缺血性脑卒中的发生与发展均有着一定关联。Kim等[5]发表了一篇有关于研究高尿酸血症与急性脑卒中发生风险关系的大型系统性综述和荟萃分析，发现与尿酸正常的对照组相比，尿酸升高组的脑卒中发生率（相对危险度为1.41）和死亡率（相对危险度为1.36）均显著升高。且有研究表明，尿酸是一种强烈的促炎因子，尿酸单钠晶体可引起炎症反应，并引起机体产生免疫介质导致促炎反应的发生[6]。而尿酸导致的炎症与各类慢性病之间亦有密切的联系[7]。

在一项老年社区居民参与的研究中，则发现尿酸与炎症标志物（特别是超敏C反应蛋白和白介素6）及内皮损伤之间存在相关性，而损伤的内皮在长期暴露于各种炎症因子下可引起心脑血管疾患发生率明显升高[8]。此外，可溶性尿酸还可以介导人体内自由基的生成和作为促氧化剂的功能。通过以上各途径，尿酸引起机体一系列变化最终影响了脑卒中的发生发展。而在本研究中可以看到，无论是通过NIHSS评分还是脑梗死面积测定来评估急性缺血性脑卒中严重程度，均能得到以下结论，即患者的神经功能缺损越严重或脑梗死体积越大，患者的尿酸水平就越高，同时从相关性分析可知NIHSS评分与尿酸水平呈中度正相关关系，以上均提示通过检测脑梗死急性期血尿酸水平可在一定程度上判断患者疾病的严重程度。但近年来也有很多研究发现，在神经元凋亡过程中尿酸通过抑制膜脂质过氧化、清除超氧阴离子等方式起到一定神经保护作用。一些研究中也发现了在哺乳动物中，高水平的尿酸使其能获得比其他动物更长的寿命、更久的耐力和更发达的智力水平[9]。Watanabe等[10]提出血中高尿酸水平能在低盐摄入环境中维持血压，Todd等[11]的研究则发现人体内钠盐与尿酸水平相关，这些研究提示了尿酸为灵长类生物进化过程中提供了生存优势。还有其他许多观察研究、荟萃分析的数据都支持这样一个概念，即相对高浓度的尿酸水平与急性缺血性脑卒中获得良好预后有着密切联系[12]。另外在Kikuchi等[13]做的一项实验研究中，发现阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中，如联合尿酸则能增强阿替普酶介导的溶栓作用，抑制血栓中阿替普酶的纤溶作用，总体改善疾病的预后，Llull等[14]和Aliena等[15]的研究也得到类似结果。而在本研究中亦可观察到急性缺血性脑卒中患者部分神经功能改善良好，这部分患者的尿酸水平相比改善不良的患者更高。结合上述研究结论能说明在一定条件下高尿酸确实能对急性缺血性脑卒中患者的神经功能改善存在帮助，进一步可以探究高尿酸水平与其他急性缺血性脑卒中高危因素不同的作用，能够作为急性缺血性脑卒中良好结局的独立预测因子。

胱抑素C是一种能在所有有核细胞中分泌的蛋白，肾脏是其唯一的清除器官，故胱抑素C能有效反映肾小球滤过率情况，且比血清肌酐更敏感，目前常用以评估肾功能衰竭的早期阶段[16]，而近年也发现其在心脑血管疾病的病理生理学均有重要作用。Umemura等[17]研究发现非心源性缺血性卒中患者的胱抑素C升高与颅外颈内动脉狭窄显著相关。且胱抑素C同尿酸一样也与机体的慢性炎症密切相关，并通过慢性炎症促进心脑血管动脉粥样硬化的发生[18-19]。同时半胱氨酸蛋白酶和胱抑素C之间的失衡可能影响血管结构的改变和狭窄性病变。Einwoegerer等[20]进行了一项荟萃分析，最后得到的结果为即使在拥有正常肾功能的受试者里，高水平的胱抑素C与心血管事件或死亡风险以及全因死亡率之间仍存在显著的相关性。本研究中高NIHSS评分患者的胱抑素C水平均高于低NIHSS评分的患者，大面积脑梗死患者的胱抑素C水平高于中小面积脑梗死的患者，因此可认为胱抑素C可以在一定程度上判断急性缺血性脑卒中患者发病的严重程度。而相对于尿酸对神经细胞存在保护作用，胱抑素C在这方面的未观察到相似表现。

本研究显示，尿酸与胱抑素C均与急性缺血性脑卒中发病严重程度相关，而两者本身也存在显著的相关性，这与它们均由肾脏代谢有一定联系，胱抑素C升高提示患者可能已存在部分肾功能损伤，进而会阻碍尿酸的代谢最终引起血尿酸升高，影响脑卒中患者入院时尿酸水平[21];而两者同时升高能更有效预示嚴重缺血性脑卒中的发生;因此，胱抑素C和尿酸的双重评估对于早期判断急性缺血性脑卒中疾病严重程度以及对高危人群的早期识别可能有重要作用[22-23]。

但本次研究仅观察住院期间患者的神经功能改善情况，没有进一步随访3个月甚至更长的时间，同时也没能定期评估监测出院后上述患者在恢复期血尿酸及胱抑素C水平继续变化的情况，无法判断患者卒中发生前是否已存在高尿酸血症或胱抑素C水平升高，或是卒中发生后机体一系列反应促使相关指标升高，故血尿酸及胱抑素C水平与缺血性脑卒中在急性期及远期结局的联系尚未完全明确，还需要进一步大规模的基于人群的研究和相关数据支持来明确。

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（收稿日期：2020-06-03）