脑型肝豆状核变性患者临床特征及实验指标的性别差异性分析

时间：2024-05-13

施升升　赖晓东　卢美珍　阳清伟　陈星宇

[摘要] 目的分析脑型肝豆状核变性（WD）患者临床特征及实验室指标的性别差异性。方法选取我院2018年6月～2019年12月收治的120例脑型WD患者为研究对象进行回顾性分析，按照性别划分为男性组（n=75）与女性组（n=45），对两组患者的发病年龄、病情严重程度、临床分型、血尿酸、铜生化及治疗前24 h尿铜等实验室检查指标进行评价和对比。结果男性组发病年龄多在青少年期和青年期，而女性组发病年龄多在学龄期与青年期，差异有统计学意义（P<0.05）;男性组在临床分型上扭转痉挛型占比高于女性组，差异有统计学意义（P<0.05）;男性组在UMDRS评分、治疗前24 h尿铜均比女性组更高，而血尿酸水平比女性组低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论脑型WD患者在性别上存在明显差异，主要表现在发病年龄、病情严重程度、治疗前24 h尿铜、临床分型及尿酸等方面，临床可根据性别差异性采用个体化治疗方案，以取得更好的预后效果。

[关键词] 脑型肝豆状核变性;性别差异性;临床特征;实验室指标;尿铜;尿酸

[中圖分类号] R742.4 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2020）11-0047-03

Analysis of gender differences in clinical characteristics and laboratory parameters of patients with cerebral type hepatolenticular degeneration

SHI Shengsheng1 LAI Xiaodong2 LU Meizhen3 YANG Qingwei1 CHEN Xingyu1

1.Department of Neurology， Zhongshan Hospital Affiliated to Xiamen University， Xiamen 361004， China; 2.Fuzhou Medical College， Nanchang University， Fuzhou 344000， China; 3.Department of Radiation Oncology， Zhongshan Hospital Affiliated to Xiamen University， Xiamen 361004， China

[Abstract] Objective To analyze the gender differences in clinical characteristics and laboratory parameters of patients with cerebral type hepatolenticular degeneration（WD）. Methods 120 patients with cerebral WD treated in our hospital from June 2018 to December 2019 were retrospectively analyzed. They were divided into male group（n=75） and female group（n=45） by gender. The laboratory indicators such as age of onset， severity of disease， clinical classification， blood uric acid， copper biochemistry， and 24-hour urine copper before treatment were evaluated and compared. Results The age of onset in the male group was mostly from adolescence and adolescence， while the age of onset in the female group was mostly from school age and adolescence， with statistically significant difference（P<0.05）. The male group had a higher proportion of torsion spasm in clinical classification than the female group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The UMDRS score and the 24-hour urinary copper in the male group were higher than those in the female group， and the blood uric acid level in the male group was lower than that in the female group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion There are significant gender differences in the age of onset， severity of illness， urinary copper， clinical classification， and uric acid in patients with cerebral type WD. Individualized treatment can be adopted clinically according to gender differences in order to achieve better prognosis

[Key words] Cerebral-type hepatolenticular degeneration; Gender differences; Clinical characteristics; Laboratory indicators; Urine copper; Uric acid

肝豆狀核变性（Hepatolenticular degeneration，HLD）也被医学上称之为Wilsons病（Wilsons disease，WD），在临床上是发病率较低且少见的常染色体隐性遗传铜代谢性疾病，约每3万人中患病1人[1]。WD发病后具有复杂多变的临床特征，会侵犯到多个器官及组织，主要损害脑、肝、肾、内分泌系统及皮肤等，是少数得到及时救治后，可获得理想预后的一种神经系统遗传性疾病[2]。随着近年来神经内科疾病对流行病学研究的深入，性别在此病治疗上也逐渐受到重视，目前已经有大量研究显示[3-4]，不同性别癫痫、视神经脊髓炎谱系疾病等多种神经系统疾病发生发展过程及临床特征方面均有一定差异，但关于WD患者临床表现的性别差异性研究还较少。鉴于此，本研究对WD患者临床特征、实验室指标的性别差异性表现展开相应的分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选自我院2018年6月～2019年12月收治的120例脑型WD患者临床一般资料予以回顾性分析，按照性别划分为男性组75例与女性组45例。男性组中，年龄5～38岁，平均（22.46±3.45）岁，病程3个月～8年，平均（3.12±0.79）年;女性组中，年龄6～39岁，平均（23.05±3.19）岁，病程4个月～9年，平均（3.74±0.88）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准[5] （1）经临床相关检查符合《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》[5]诊断标准;（2）初次住院且未进行正规驱铜治疗者;（3）同意参与研究且家属知情;（4）获医院伦理委员会批准。

1.2.2 排除标准[5] （1）存在内分泌系统、心血管疾病及泌尿系统异常者;（2）伴有血尿酸水平影响因素，如近期接受降尿酸治疗、合并痛风者;（3）存在认知障碍者;（4）生命体征不稳定或病情危重者;（5）无法配合完成研究者。

1.3 方法

1.3.1 临床分析及发病阶段参照WHO及《儿科学》[6]诊断来划分发病年龄阶段，≤6岁为学龄前期、7～13岁为学龄期、14～19岁为青少年期及20～44岁为青年期。根据《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》[5]中脑型WD分型标准划分为典型WD型、假性硬化型、扭转痉挛型及精神障碍型。

1.3.2 评估病情严重程度根据《中文版统一肝豆状核变性评分量表》[7]（UMDRS评分）对脑型WD患者病情严重程度进行评估，其中主要包括肝脏、精神及神经等三个分量表项目，本次研究采用精神分量表与神经分量表完成评估，神经分量表包括日常活动（由患者及其家属完成）与神经系统检查（由医师查体完成），采用五级评分标准（0～4分）;精神分量表评分主要是涵盖患者在日常生活中社会交际、注意能力、记忆功能、迫害妄想程度、睡眠情况等以及医师在检查过程中患者交流、焦虑和抑郁等方面的情绪反应情况。量表评估需在由专业医师掌握量表评价标准在患者确诊后7 d内完成相关评估。量表得分与脑损伤症状程度呈正比关系。

1.3.3 检测实验室指标（1）铜生化：在入院后第2天于清晨抽取空腹静脉血液3 mL，使用免疫透色比浊法、原子吸收光谱法及盐酸对苯二胺比色法依次对血清铜蓝蛋白、血清铜氧化酶及血清铜进行详细测定;（2）血尿酸：在入院第2天对患者进行空腹静脉血液采集（5 mL），测定血尿酸需应用全自动生化分析仪（日立7030）;同时在治疗前24 h收集患者的全部尿液，测定尿铜应用GCX系列原子吸收分光光度计。

1.4 观察指标

记录并分析两组患者的年龄段、临床分型、病情严重程度、血尿酸、铜生化及治疗前24 h尿铜的差异情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件进行分析，实验室指标、UWDRS评分计量资料用（x±s）表示，采用t检验;发病年龄阶段与临床分型计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者发病年龄段比较

男性组多发于青少年期和青年期，女性组多发于学龄期与青年期，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者临床分型比较

男性组临床分型中扭转痉挛型占比显著高于女性组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者病情严重程度比较

男性组UWDRS评分为（36.46±8.45）分，女性组UWDRS评分为（30.01±9.47）分，男性组UWDRS评分显著高于女性组（t=6.458，P=0.003），差异有统计学意义（P<0.05）。

2.4 两组患者实验室指标比较

男性组治疗前24 h尿铜显著高于女性组，而血尿酸水平明显低于女性组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

WD属于铜代谢障碍型常染色体隐性遗传疾病之一，诱发机制为机体内ATP7B基因突变引起铜蓝蛋白合成持续性降低，使得脑、肾、肝等器官中蓄积过多的铜离子，导致多器官损害症状发生，严重影响到患者身心健康和日常生活[8]。脑型WD主要表现为精神症状或运动障碍症状，根据病程、发病年龄及症状表现等差异划分为扭转痉挛型、精神障碍型、典型 WD 型及假性硬化型等[9]。

通过对疾病性别差异性进行分析，能够为后續开展个体化治疗干预计划提供可靠的参考依据，本次研究发现不同性别组脑型WD患者在临床分型、发病年龄阶段、病情程度及实验室指标等方面均呈现显著差异性，考虑与血尿酸、雌激素神经保护作用存在密切联系。男性与女性在机体性激素水平差异性明显，如孕酮、雌激素、睾酮等，正是由于内源性激素水平表现的差异性，导致脑型WD患者存在一定的性别差异[10]。有研究证实雌激素是保护如脑卒中、帕金森等神经系统的激素之一[11]。本次研究结果显示，女性组发病年龄多处于青年期和学龄期，发生在青少年期较少。青少年期正是机体内分泌系统和生殖器官逐渐发育到成熟的阶段，一直到青年期（性成熟期）内分泌系统功能较为稳定，而男性WD患者发病年龄会随着年龄增长而上升，在青年期表现最高，在学龄期与学龄前期发病人数较少，可能于患者体内铜的蓄积存在联系，随年龄上升，体内则会蓄积更多的铜，从而导致脑型WD发生[12]。

血尿酸属于嘌呤代谢的产物之一，具有氧自由基清除与金属离子螯合等作用，也是人体效果较强的一种抗氧化剂，能够保护神经元。本次研究中，男性组血尿酸水平比女性组更低，由此可见男性和女性在脑型WD发病上血尿酸水平差异明显。王丽旻等[13]研究发现WD患者的血尿酸水平比健康体检人员更低，并且会随着患者的病情加重，而表达不断降低。金平等[14]研究发现WD患者血尿酸水平低于正常成年人，并且脑型WD患者血尿酸水平表达更低。李祥等[15]表示脑型WD临床特征主要是K-F环，血清铜蓝蛋白下降（<0.2 g/L）可作为WD诊断标准之一，当存在K-F环时，铜蓝蛋白低于0.1 g/L，则能够足够诊断，当K-F环缺乏时，铜蓝蛋白则可靠性较低，而在本次研究中两组铜蓝蛋白对比差异不明显，男性组UWDRS评分、治疗前24 h尿铜比女性组更高，由此可见，男性脑型WD患者病情严重程度高于女性，导致此种差异主要与血尿酸、雌激素保护神经作用有关，但关于其保护作用机制还需要更深入的研究，如结合动态监测、颅脑CT、MRI等。

综上所述，脑型WD患者在临床特征与实验室指标上性别有明显差异，临床可将性别差异作为参考依据之一，以提供更为安全有效的治疗方案。

[参考文献]

[1] 周香雪，李洵桦，蒲小勇，等. 肝、脑型肝豆状核变性患者影像学及金属代谢的对比分析[J]. 中华医学杂志，2017， 97（3）：176-181.

[2] 王洪燕，林太杰，柯坤宇，等. 肝豆状核变性模型大鼠血清肌钙蛋白Ⅰ改变[J]. 创伤与急诊电子杂志，2017， 5（1）：220-222.

[3] 祝艳莎，李昕昱，李青云，等. 150例癫痫患者临床特征及预后危险因素分析[J]. 徐州医科大学学报，2019，12（6）：434-438.

[4] 魏世辉，杨沫，吴卫平. 视神经脊髓炎谱系疾病的流行病学研究[J]. 中华眼科杂志，2019，55（3）：2134-2140.

[5] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 肝豆状核变性的诊断与治疗指南[J]. 中华神经科杂志，2008，41（8）：566-569.

[6] 王卫平，孙锟，常立文，等. 儿科学[M].第9版. 北京：人民卫生出版社，2018：3-4.

[7] 韩永升，王训，韩咏竹，等. 中文版统一肝豆状核变性评分量表的信度和效度的研究[J]. 临床神经病学杂志，2013，26（4）：241-243.

[8] 韩辉，郑明翠，宋书婷，等. 肝豆状核变性中医证型与ATP7B基因突变的相关性研究[J]. 中国中西医结合杂志，2018，38（7）：799-804.

[9] 庞相军，辛桂杰，张娟，等. 原发性胆汁性胆管炎-自身免疫性肝炎重叠综合征合并肝豆状核变性1例报告[J].临床肝胆病杂志，2019，35（2）：2310-2312.

[10] 李爱萍，周香雪，蒲小勇，等. 肝豆状核变性的头部磁共振量化及异常信号与临床特点的关系[J]. 实用医学杂志，2019，20（13）：2142-2147.