基于队列随访观察探讨过敏性紫癜性肾炎患者的中医证型

章飞飞　田帅　朱斌　杜园园　殷佳珍　李先法　孙玥　张美娟　陈洪宇　王永钧

[摘要] 目的 基于隊列随访观察探索过敏性紫癜性肾炎中医辨证分型分布特点，指导临床诊治。 方法 收集2013年1月～2018年2月于浙江中医药大学附属广兴医院就诊，确诊为过敏性紫癜性肾炎的130例患者的一般资料、中医证候、肾穿刺病理报告及临床指标，并对患者辨证分组;分析中医证型的分布规律及各辨证分组间临床指标的差异。 结果 在130例过敏性紫癜性肾炎的患者中，男54例（占41.5%），女76例（占58.5%）;平均年龄（33.04±16.55）岁。辨证包含肾虚证115例，包含瘀痹证113例，包含风湿证56例，包含肝风证27例，包含溺毒证3例。比较临床病理指标及预后情况发现：风湿证组患者的24 h蛋白定量及新月体比例大于非风湿证组，肾功能下降更快（P=0.011）。肝风证组血肌酐、24 h蛋白定量高于非肝风证组患者，而估算肾小球滤过率低于非肝风证组，肾功能下降更快（P=0.005）。风热证组基质炎细胞浸润和小管萎缩/间质纤维化程度高于非风热证组，其余临床指标及预后分析无明显差异。 结论 肾虚证和瘀痹证是过敏性紫癜性肾炎的基本证候，风湿证是本病主要证候，是可以及时干预、逆转病情的关键阶段，肝风证是本病的进展阶段，预后欠佳，风热证不是影响本病的主要证候。

[关键词] 过敏性紫癜性肾炎;病理分型;中医分型;相关因素

[中图分类号] R726.9          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）11-0150-06

Investigation on traditional Chinese medicines syndromes of patients with henoch-schonlein purpura nephritis based on cohort follow-up observation

ZHANG Feifei1， 2   TIAN Shuai3   ZHU Bin2   DU Yuanyuan2   YIN Jiazhen2   LI Xianfa2   SUN Yue2  ZHANG Meijuan2  CHEN Hongyu2   WANG Yongjun2

1.Third Clinical Medical College， Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou   310053， China; 2.Department of Nephrology， Guangxing Hospital Affiliated to Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou   310013， China; 3.Department of Nephrology， Zhumadian Traditional Chinese Medicine Hospital in Henan Province， Zhumadian   463000， China

[Abstract] Objective To explore the characteristics of traditional Chinese medicine（TCM） syndrome differentiation and distribution of Henoch-Schonlein purpura nephritis based on cohort follow-up observation， and to provide guidance in clinical diagnosis and treatment. Methods General information， TCM syndromes， renal puncture pathological reports and clinical indexes of 130 patients who were treated and diagnosed with henoch-schonlein purpura nephritis at Guangxing Hospital Affiliated to Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine from January 2013 to February 2018 were collected， and the patients were divided into syndrome differentiation groups; the distribution rules of TCM syndromes and the differences in clinical indexes among different syndrome differentiation groups were analyzed. Results Among 130 patients with henoch-schonleinpurpura nephritis， there were 54（accounting for 41.5%） males and 76 （accounting for 58.5%） females， with an average age of（33.04±16.55）years old. After syndrome differentiation， there were 115 patients with kidney deficiency syndrome， 113 patients with stasis syndrome， 56 patients with rheumatic syndrome， 27 patients with liver wind syndrome， and 3 patients with toxic drowning syndrome. After comparing the clinical case indexes and prognosis， it was found that the 24 h protein quantification and proportion of crescent body in the rheumatic syndrome group were higher than those in the non-rheumatic syndrome group， and the renal function decreased faster（P=0.011）. The serum creatinine and 24 h protein quantification in the liver wind syndrome group were higher than those in the non-liver wind syndrome group， while the estimated glomerular filtration rate was lower than that in the non-liver wind syndrome group， and the renal function decreased faster（P=0.005）. The degree of stromal inflammatory cell infiltration and tubular atrophy/interstitial fibrosis in the wind-heat syndrome group was higher than that in the non-wind-heat syndrome group， and there was no significant difference in other clinical indexes and prognostic analysis. Conclusion Kidney deficiency syndrome and stasis syndrome are the basic syndromes of henoch-schonlein purpura nephritis; rheumatic syndrome is the main symptom of this disease， and is the key stage to intervene and reverse the condition in time; liver wind syndrome is the progressive stage of the disease， with poor prognosis; and wind-heat syndrome is not the main syndrome affecting this disease.

[Key words] Henoch-schonlein purpura nephritis; Pathological differentiation; TCM differentiation; Correlated factors

过敏性紫癜性肾炎（Henoch-Schonleinspurpura nephritis，HSPN）年发病率（6.1～20.4）/10万人[1，2]，部分HSPN患者表现为镜下血尿或蛋白尿，部分自限恢复者预后良好，但仍有一部分患者病情逐步进展为慢性肾脏病或终末期肾脏病[3]。HSPN在成人继发性肾小球肾炎位居第二位，且成人患者临床预后差[4]。在2012版KDGIO肾小球肾炎临床实践指南建议HSPN临床治疗参考IgA肾病治疗方案[5]。目前西药治疗取得一定疗效，但部分患者疗效仍欠佳，逐步进展为慢性肾衰竭，且糖皮质激素及免疫抑制剂治疗仍具有一定的副作用[6，7]。

由于HSPN病理表现为IgAN，相关研究[8]也表明IgA肾病和HSPN的起病诱因、发病年龄、临床表现多有一致或重叠，二者发病机制始动因素都是IgA1分子的异常糖基化，也有学者认为IgAN为HSPN的单纯肾内表现形式，表明IgA肾病与HSPN关系密切。

王永钧[3]教授通过对1148例的流行病学观察，认为五型辨证贴近临床， 有利于及时判断IgA肾病的独立危险因素、可逆因素及对预后的强预测因子。鉴于HSPN与IgAN的密切联系，我们推测王永钧教授的五型辨证方案也适用于HSPN的辨证施治。

鉴于临床辨证分型目的是了解不同证型的预后风险，对于结局不同的患者则可针对性的辨证施治。故本文采用结合观察性研究的随访结局分析来评估五型辨证方案对HSPN结局的影响，以指导临床辨证分型。

1 资料与方法

1.1一般资料

选择2013年1月～2018年2月浙江中医药大学附属广兴医院肾内科就诊，确诊为HSPN的患者。在确诊的130例HSPN的患者中，男54例，女76例;最小年龄9岁，最大年龄72岁，平均（33.04±16.55）岁，其中男性年龄均值（31.39±16.66），女性年龄均值（34.21±16.49），差异无统计学意义（P>0.05）。发病诱因：明确诱因48例，以上呼吸道感染与食物为主。单纯皮肤紫癜占并发症的主要比例。肾活检病理类型以Ⅲ级（81.54%）和Ⅱ级（14.62%）为主。见表1。本研究经浙江中医药大学附属广兴医院伦理委员会批准同意。

1.2 西医诊断标准与中医辨证分型

1.2.1 西医诊断标准  参考王海燕[9]主编《肾脏病学（第3版）》，并排除其他继发性肾炎患者如系统性红斑狼疮性肾炎、乙肝相关性肾炎等。

1.2.2 HSPN的中医辨证分型  参考王永钧[3]教授提出的IgA肾病的中医辨证方案，具体五型辨证方案如下：（1）肾气阴两虚证（肾虚证）：尿有微量泡沫（24 h尿蛋白定量<1.0 g或兼有多形性红细胞尿），腰酸乏力，气短懒言，易感冒，自汗/盗汗，夜尿增多，手足心热，目睛干涩，咽干咽燥。脉细数，舌淡红，舌体胖或边有齿痕，苔薄。（2）肾络瘀痹证（瘀痹证）：持续性血尿（含镜下多形性红细胞尿），腰痛固定，病久（病程≥3个月），舌下脉络瘀滞，皮肤瘀斑，肢体麻木，肌肤甲错，脉细涩，舌质紫暗或有瘀点瘀斑。（3）风湿扰肾证（风湿证）：尿多泡沫（24 h尿蛋白定量≥1.0 g或兼有多形性红细胞尿），水肿，腰困、重、痛，头身/肌肉/肢节酸楚，皮肤瘙痒，恶风，脉细滑或弦，舌苔薄腻。（4）肝风内动证（肝风证）：头晕，脉弦（在非同日安静状态下测血压高于140/90 mmHg不少于2次），伴有泡沫尿，头痛，视物模糊，甚则黑蒙，急躁易怒，震颤，搐搦，脉弦细或弦数，舌红苔薄或腻。（5）溺毒内留证（溺毒证）：呼气时有尿臭，伴有肾功能水平重度下降[GFR≤29 mL/（min·1.73 m2）]，纳呆、泛恶，面色不华（贫血），畏寒怕冷，形神疲惫，脉细弱，舌淡苔腻。（6）鉴于风热证出现时HSPN的尿检和肾功能易出现异常，本文也对合并风热证的患者进行了观察，过敏性紫癜风热证的辨证标准：起病较急，可合并咽痛，咳嗽，皮肤紫斑色较鲜红，呈腰部以下对称性分布，略高出皮肤，或有痒感，伴有发热、腹痛、关节酸痛等症，舌尖红，苔薄黄，脉浮数。

1.3 临床指标

实验室检查（如尿常规、尿红细胞位相、24 h尿蛋白、肾小球滤过率、血肌酐、血清白蛋白等）、超声检查、肾活检病理报告等。

1.4 临床肾活检病理分型

130例HSPN的患者肾脏穿刺活检术及肾穿刺标本组织的常规光镜检查、免疫荧光检查及电镜检查分别在浙江中医药大学附属广兴医院肾内科及肾病实验室病理中心进行，病例分型根据ISKDC（国际儿童肾脏病研究组）关于HSPN分级标准[10]分为Ⅰ～Ⅵ级。

1.5临床随访

随访患者的蛋白尿、血肌酐等变化，终点事件定义为：①患者eGFR下降超过40%;②患者需要持续性肾脏替代治疗（腹透或血透）、行肾移植手术、死亡。随访终止日期到2019年2月25日。

1.6 统计学方法

采用SPSS21.0对数据进行统计学处理。计数资料采用率、卡方检验等来描述;计量资料若符合正态分布，两组间比较可采用t检验，以均数±标准差表示;如不符合可进行秩和检验、方差分析;对于组间患者预后可进行生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肾脏受累分析

130例患者中表现为蛋白尿合并血尿患者110例，单纯性蛋白尿或血尿患者16例，无蛋白尿及血尿患者4例;表现为轻度蛋白尿（<1.0 g/24 h）患者70例，表现为中等量蛋白尿（1.0～3.5 g/24 h）患者41例，表現为肾病综合征水平蛋白尿（>3.5 g/24 h）患者15例。肾活检病理类型分布依次为：Ⅲ级（81.54%）：系膜增生，伴有<50%的肾小球新月体形成和（或）节段性病变（硬化、黏连、血栓、坏死）;Ⅱ级（14.62%）：单纯系膜增生;Ⅳ级（2.31%）：系膜增生，50%～75%肾小球伴有上述病变;Ⅵ级（1.54%）：膜增生性肾小球肾炎;Ⅰ级（0%）：肾小球轻微异常;Ⅴ级（0%）：系膜增生，>75%肾小球伴有上述病变。肾脏病理类型以Ⅲ级为主，与王旭[11]及杨焕丹等[12]研究相符，见表1。

2.2 中医辨证分型分布情况

中医辨证包含肾虚证115例，包含瘀痹证113例，包含风湿证56例，包含肝风证27例，包含溺毒证3例，见表2。

2.3 HSPN风湿证与非风湿证组临床和病理指标及预后分析

根据辨证分型分布情况，将患者分为风湿证组与非风湿证组两大类，临床指标分析显示：风湿证组患者的24 h蛋白定量高于非风湿证组患者，而血清白蛋白、估算肾小球滤过滤低于非风湿证组，病理指标：发现风湿证组新月体比例大于非风湿证组，风湿组基质炎细胞浸润程度高于非风湿证组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

通过Kaplan-Meier生存分析对风湿证组与非风湿证组患者的肾功能预后进行生存分析，差异有统计学意义（P=0.011），风湿证组患者肾功能下降较快，见图1。

2.4 HSPN肝风证组与非肝风证组临床和病理及预后分析

统计分析发现肝风证组患者血肌酐、24 h蛋白定量高于非肝风证组患者，差异有统计学意义（P<0.05），而估算肾小球滤过率低于非肝风证组，差异有统计学意义（P<0.05）。病理指标：肝风证组系膜增生程度高于非肝风证组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

通过Kaplan-Meier生存分析对肝风证组和非肝风证组的患者肾功能预后进行生存分析，差异有统计学意义（P=0.005），肝风证组患者肾功能下降较快，见图2。

2.5 HSPN風热证组与非风热证组临床及预后分析

风热证组的基质炎细胞浸润和小管萎缩/间质纤维化程度高于非风热证组，其余指标无明显差异。见表5。

通过Kaplan-Meier生存分析显示风热证组和非风热证组的患者肾功能下降差异无统计学意义（P=0.556），见图3。

3 讨论

HSPN多急性起病，症状有皮肤出现瘀点瘀斑、腹痛、关节痛及肾损害[13]，亦有无皮肤紫癜症状的HSPN病例报道[14，15]。上呼吸道感染是过敏性紫癜常见诱因，且肾损害发生率高[16]，而肾脏受损程度又是评估疾病长期预后的重要因素[17]。国外有研究[18]表明，成年HSPN患者最终有27%进展为终末期肾病（ESRD）。

本研究辨证分型包含肾虚证115例，包含瘀痹证113例，包含风湿证56例，包含肝风证27例，包含溺毒证3例。肾虚证和瘀痹证的患者比例较高，可见肾虚证和瘀痹证是HSPN患者的基本证候。研究表明较多的尿蛋白、血压升高和基线肾功能下降是影响慢性肾病患者预后的危险因素[19，20]。比较风湿证组与非风湿证组发现风湿证组的患者血压及24 h蛋白尿水平均高于非风湿证组，提示风湿证组患者预后较差。本研究中风湿证组基质炎细胞浸润及小管萎缩/间质纤维化程度高于非风湿证组，既往相关研究[21]表明，风湿的出现往往会使系膜细胞增生、间质炎性细胞浸润以及细胞性新月体形成等活动性指标增加，新月体形成和炎细胞浸润可能反映了毛细血管襻和肾间质的急性损伤，尤其是新月体形成对预后影响最值得重视，需积极治疗。在此基础上，通过Kaplan-Meier生存分析发现风湿证组患者肾功能下降较快（P=0.011）。因此，风湿内扰作为HSPN病程中一个主要病机，其出现与否直接影响病情的进展及预后，及时发现并积极干预风湿活动是HSPN治疗重点。

《诸病源候论》有云：“风入于少阴则尿血”，久病入络，肾络受损又可致血压升高，为全身气血失调之结果。本研究中，肝风证组患者血肌酐、24 h蛋白定量高于非肝风证组患者（P<0.05），而估算肾小球滤过滤低于非肝风证组（P<0.05），提示肝风证组患者肾功能表现更差;通过Kaplan-Meier生存分析发现肝风证组患者肾功能下降较快（P=0.005）。因此，肝风证是HSPN疾病进展阶段，预后欠佳，也需要进行积极干预。

在以往的辨证方案中，有观点认为风热证影响HSPN病情进展，为了评价风热证型对临床的影响，本研究将风热证组和非风热证组进行统计分析，显示风热证组的基质炎细胞浸润和小管萎缩/间质纤维化程度高于非风热证组，其他临床指标及肾功能下降均无统计学差异（P>0.05），因此风热证不是影响HSPN的主要证候，在临床辨证中可将风热证作为HSPN的兼挟证。

综上所述，肾虚证和瘀痹证是HSPN的基本证候，风湿证是本病主要证候，是可以及时干预、逆转病情的关键阶段，肝风证是本病的进展阶段，预后欠佳，风热证不是影响本病的主要证候。

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（收稿日期：2019-11-04）