布地奈德/福莫特罗与沙美特罗替卡松治疗慢阻肺稳定期的药物经济学分析

范金茂 陈光铃

[摘要] 目的 探討布地奈德/福莫特罗与沙美特罗替卡松治疗慢阻肺（COPD）稳定期的成本-效果，为临床合理用药，合理分配医疗费用提供参考依据。 方法 收集我科2016年1月～2017年6月门诊COPD患者的临床资料，并纳入符合C、D组标准的慢性阻塞性肺疾病患者作为研究对象，随机分为布地奈德/福莫特罗组和沙美特罗替卡松组;最终纳入并进行数据分析的患者共115例。布地奈德/福莫特罗组58例给予布地奈德/福莫特罗160 μg/4.5 μg，1吸/次，Bid联合噻托溴铵18 μg，1吸/次，Qd治疗。沙美特罗替卡松组57例给予沙美特罗替卡松50 μg/500 μg，1吸/次，Bid联合噻托溴铵18 μg，1吸/次，Qd治疗，并随访12个月，观察两组治疗前后患者肺功能、临床症状、血气分析及临床疗效和不良反应发生情况，并比较两组患者1年间所用医药费用。 结果 两组患者的肺功能改善、临床症状、血气分析、临床疗效及不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;布地奈德/福莫特罗组患者的治疗成本及成本-效果均比沙美特罗替卡松组低，差异具有统计学意义（P<0.05）。 结论 布地奈德/福莫特罗与沙美特罗替卡松治疗COPD稳定期的疗效相对，但布地奈德/福莫特罗的成本-效果更低，从而可大幅度减少COPD稳定期的治疗成本，减轻患者的经济负担。

[关键词] 慢性阻塞性肺疾病;布地奈德/福莫特罗;沙美特罗替卡松;噻托溴铵;药物经济学

[中图分类号] R563          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2018）35-0089-05

[Abstract] Objective To explore the cost-effectiveness of budesonide/formoterol and salmeterol fluticasone for treatment of chronic obstructive pulmonary disease（COPD） in stable phase， and provide a reference for clinical rational drug use and reasonable allocation of medical expenses. Methods The clinical data of patients with COPD in our department from January 2016 to June 2017 were collected， and those who met the criteria of Group C and D were included in the study. These patients were randomly divided into budesonide/formoterol group and salmeterol fluticasone group; a total of 115 patients were included in the data analysis. 58 cases in the budesonide/formoterol group were given budesonide/formoterol 160 μg/4.5 μg， 1 inhalation/time， Bid， combined with tiotropium bromide 18 μg， 1 inhalation/time， Qd. 57 patients in the salmeterol fluticasone group were given salmeterol fluticasone 50 μg/500 μg， 1 inhalation/time， Bid， combined with tiotropium bromide 18 μg， 1 inhalation/time， Qd， and the patients were followed up for 12 months. The lung function， clinical symptoms， blood gas analysis， clinical efficacy and adverse reactions of the two groups before and after treatment were observed， and the medical expenses of the two groups were compared. Results There were no significant differences in lung function improvement， clinical symptoms， blood gas analysis， clinical efficacy， and adverse reaction rates between the two groups（P>0.05）. The cost and cost-effect ratio in the budesonide/formoterol group were lower than those in the salmeterol fluticasone group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The clinical effect of budesonide/formoterol is comparable to salmeterol fluticasone in the treatment of stable COPD， but budesonide/formoterol has a lower cost-effectiveness， which can significantly reduce the cost of treatment during stable phase of COPD， and lower the economic burden of the patient.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease;Budesonide/formoterol;Salmeterol fluticasone;Tiotropium bromide;Pharmacoeconomics

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是常见的呼吸系统疾病，其主要特征为持续气流受限，气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎性反应增强有关[1]。目前，在全球范围内，COPD的发病率和死亡率呈上升趋势[2，3]。据统计，目前全球COPD患者超过2.8亿，且存在部分患者尚未明确诊断[3];我国慢阻肺的患病率高达8.2%[1]。COPD致残、致死率高，严重影响患者身心健康和生活质量。我国每年有500～1000万因此丧失劳动力，100万人因此死亡[1]。COPD稳定期的治疗目的是缓解咳嗽、咳痰、呼吸困难等临床症状，减慢肺功能下降，提高患者的生活质量，预防和治疗急性加重[4]。长效胆碱能受体拮抗剂（LAMAs）和β2受体激动剂（LABAs）具有支气管扩张作用，吸入糖皮质激素（ICS）具有抗炎保护作用。将三种药物联合使用，可通过不同的机制[5-6]实现扩张支气管及改善肺功能的作用，并已被广泛应用于临床[7，8]。GOLD指南推荐的ICS/LABA+LAMA的三联方案能明显改善中-重度COPD患者的临床症状，并能提高患者的生活质量和运动耐量[9]。临床上，应考虑以最低的医疗费用到达最好的治疗效果，以减轻患者的负担。因此，在COPD患者的治疗过程中，除了关注药物治疗效果之外，还应考虑它的医疗费用。沙美特罗替卡松联合噻托溴铵或布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵是主要用于吸入治疗COPD的三联方案[10]。本文拟对两种常用的ICS/LABA+LAMA的三联方案治疗C组和D组稳定期COPD患者的进行疗效评估，并分析其经济-成本效益，以期对COPD的患者选择合理治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月～2017年6月就诊于我院老年医学科门诊，符合纳入标准的C、D组COPD稳定期患者120例作为研究对象，采用抽签的方法随机分为布地奈德/福莫特罗组和沙美特罗替卡松组各60例。研究中共失访5例，沙美特罗替卡松组失访3例，布地奈德/福莫特罗组失访2例。最终纳入并进行数据分析的患者共115例，其中男81例，女34例，年龄48～77岁。布地奈德/福莫特罗组58例，其中男42例，女16例，平均年龄68.2岁;沙美特罗替卡松组57例，其中男39例，女18例，平均年龄67.5岁。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

（1）纳入标准：符合我国2013年中华医学会呼吸分会关于COPD的诊断标准[1]且根据COPD的评估标准[1]纳入符合急性加重≥2次/年及肺功能分级Ⅲ-Ⅳ级的C组和D组的门诊患者。（2）排除标准：①急性加重期的COPD或患者白天常规吸氧时间≥16 h;②支气管哮喘、其他慢性支气管肺疾病、过敏性疾病及其他严重肺部疾病，如肺间质纤维化、支气管扩张、活动性肺结核及曾行肺叶切除术等;③对布地奈德/福莫特罗、沙美特罗替卡松及噻托溴铵中任何一种或其他成分过敏;④有明显症状且需药物治疗的前列腺增生、膀胱颈狭窄;⑤窄角型青光眼;⑥正在接受全身糖皮质激素治疗者。

1.3 治疗方法

布地奈德/福莫特罗组的患者予布地奈德/福莫特罗（信必可都保R，阿斯利康制药有限公司）160 μg/4.5 μg，1吸/次，Bid联合噻托溴铵（思力华R，德国勃林格殷格翰公司）18 μg，1吸/次，Qd治疗，沙美特罗替卡松组的患者予沙美特罗替卡松（舒利迭R，葛兰素史克公司）50 μg/500 μg，1吸/次，Bid联合噻托溴铵18 μg，1吸/次，Qd治疗。连续随访治疗12个月。全部研究对象均予以必要的止咳、化痰及速效β2受体激动剂等常规治疗。

1.4 观察指标及疗效标准

①患者肺功能指标：FEV1占预测值%（FEV1%Pred）及1秒率（FEV1/FVC）。②临床症状评价指标：呼吸困难量表（mMRC）、COPD患者自我评估测（CAT）、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）和6 min步行实验（6MWT）。③血气分析：PaO2和PaCO2分压。④1年内平均治疗成本。⑤根据咳嗽、咳痰、气促癥状情况将疗效划分为：显效，症状消失或明显缓解;有效，症状部分缓解;无效，症状无变化。⑥不良反应发生率。

1.5 成本计算

因门诊患者的治疗间接成本和隐性成本的计算具有不确定性，故只计算挂号费、检查费、治疗费及药品费用等直接成本。本研究中患者的治疗药品费用外，其他常规治疗费用基本一致，故本研究仅将布地奈德/福莫特罗及沙美特罗替卡松药品费用作为药物经济学的成本分析。药品的成本=药品零售单价×每天用量×疗程。

1.6 统计学方法

采用SPSS18.0软件对数据进行录入与统计分析。计量资料结果用均数±标准差（x±s）表示。差值符合正态分布，选用配对t检验;否则选用非参数检验。两组资料符合正态分布，选用成组t检验;否则选用非参数检验。计数资料采用χ2检验或非参数检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肺功能指标的比较

治疗后两组患者FEV1占预测值%、FEV1/FVC的变化均较治疗前均有所改善，差异均有统计学意义（P<0.05）;但布地奈德/福莫特罗组与沙美特罗替卡松组的FEV1% Pred、FEV1/FVC比较，差异无统计学意义（P>0.05）。表明2种治疗方案对改善患者肺功能的FEV1% Pred、FEV1/FVC方面无差异。见表1。

2.2 两组治疗前后血气分析的比较

治疗前后2组患者血气分析：PaO2，PaCO2分压变化均较干预前均有所改善，差异均有统计学意义（P<0.05）;但布地奈德/福莫特罗组与沙美特罗替卡松组的差异無统计学意义（P>0.05）。表明2种治疗方案对改善血气分析的PaO2、PaCO2分压方面无差异。见表1。

2.3 两组治疗前后临床症状评价指标的比较

治疗后两组患者mMRC、CAT、SGRQ及6MWT的变化均较治疗前均有所改善，差异均有统计学意义（P<0.05）;但布地奈德/福莫特罗组与沙美特罗替卡松组mMRC、CAT、SGRQ及6MWT比较，差异无统计学意义（P>0.05）。表明2种治疗方案对改善临床症状的mMRC、CAT、SGRQ及6MWT评分方面无差异。见表2。

2.4 两组治疗后疗效比较

布地奈德/福莫特罗组有效率96.55%高于沙美特罗替卡松组94.74%，但两组有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.5 两组治疗1年内成本-效果分析

治疗1年间布地奈德/福莫特罗成本为（1348.08±88.31）元，成本-效果为（13.96±0.73）;沙美特罗替卡松组成本为（1893.99±116.47）元，成本-效果为（19.99±0.81）;布地奈德/福莫特罗的成本-效果更低。两组差异有统计学意义（P<0.05）。

2.6 不良反应

布地奈德/福莫特罗组有2例出现口干不适，1例出现心悸，休息后均可自行缓解;沙美特罗替卡松组有3例出现口干，可逐渐减轻，均未影响日常生活及继续治疗。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=-0.0219，P=0.9825）。

3 讨论

COPD在临床上主要表现为咳嗽、咳痰、慢性进行性呼吸困难和气流阻塞，可导致患者生活质量下降，甚至劳动力丧失[11]。COPD的主要特点是不完全可逆的气流受限，且呈进行性发展，所以，COPD患者的肺功能会随着时间的推移而下降[12]。目前COPD的治疗措施包括药物治疗、氧疗、肺康复锻炼、机械通气及手术治疗等[13]。药物治疗主要包括支气管扩张剂、糖皮质激素等。支气管扩张剂能够减轻临床症状，延缓疾病的进展，减少急性加重次数及住院次数[14]。吸入支气管扩张剂包括LABAs和LAMAs，是治疗COPD的主要对症处理措施[2]。单独或联合使用吸入支气管扩张剂，均可改善COPD患者的肺功能、生活质量、防止病情加重和减少住院次数[15，16]。对于中-重度COPD患者，可在上述基础上联合应用ICS[17]。有研究结果表明，不同作用机制的支气管扩张剂联合应用可使支气管舒张作用增强，改善COPD患者的肺功能指标并显著改善其气促等症状[18]。

噻托溴铵是长效的抗胆碱能支气管扩张药物，可明显改善中-重度COPD患者的咳嗽、咳痰等症状，减少急性发作的频率，防止COPD继续恶化，提高患者的肺功能[19-21]，改善患者的运动耐力，并可显著提高用药依从性[22，23]。因此噻托溴铵在临床上得到了广泛的应用，并被推荐用于COPD的维持治疗[24]。布地奈德属于糖皮质激素，具有高效局部抗炎作用[25]。ICS能有效缓解COPD的严重程度和减少急性加重的次数，根据目前的COPD指南推荐FEV1<50%且预计每年发生2次以上急性加重的COPD患者应用ICS治疗[2]。福莫特罗属于长效β2受体激动剂，作用持续12 h，具有扩张支气管的功能[26]。噻托溴铵与布地奈德/福莫特罗联合分别和相应受体结合，作用于不同靶点，对支气管的舒张作用持久稳定;加上糖皮质激素的协同作用，可快速和持续改善慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能，改善患者的临床症状、运动耐量及生活质量，减少救济药物使用，可降低急性加重的风险[27，28]。沙美特罗替卡松是LABAs和ICS复合吸入剂，其中沙美特罗作通过激化细胞内腺苷酸环化酶，提高CAMP水平，减轻气道高反应性;氟替卡松在肺内产生抗炎作用，可减轻COPD症状，而无使用全身性皮质激素的不良反应[29]。沙美特罗替卡松吸入剂具有明显的抗炎作用，可以减轻支气管痉挛、缓解气道高反应性、减少炎症介质释放;在治疗COPD时能起到舒张支气管、抗炎、减少气道分泌物的作用，从而达到减轻呼吸困难、喘息和胸闷、止咳等效果，且不良反应发生率低[30]。

本研究结果显示，对C组和D组稳定期COPD的患者采用ICS/LABA+LAMA的“三联治疗”，均能提高COPD患者的FEV1% Pred和FEV1/FVC，并能明显改善患者临床症状及血气分析情况。而在不良反应发生率方面无明显差异。临床上，疾病确诊后要遵循药物经济学的分析原则，结合病情和实际经济情况，选择最优方案，争取用最低的医疗成本收到最好的治疗效果。本研究对成本-效果分析，可以看出布地奈德/福莫特罗组的成本-效果比沙美特罗替卡松组低，因此布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵的治疗方案的经济学价值更好。

综上所述，经济学研究表明，布地奈德/福莫特罗与沙美特罗替卡松联合噻托溴铵治疗COPD稳定期的疗效相对，但布地奈德/福莫特罗的成本-效果更低，从而可减少COPD稳定期的治疗成本，减轻患者的经济负担;值得在临床推广使用。但本研究结论尚需开展大样本量及长期随访的研究予以验证。

[参考文献]

[1] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36（4）：255-264.

[2] 卫生部医政司.慢性阻塞性肺疾病诊疗规范（2011年版）[J].中国医学前沿杂志（电子版），2012，4（1）：69-76.

[3] Abdool-Gaff MS，Ambaram A，Ainslie GM，et al. Guideline for the management of chronic obstructive pulmonary disease-2011 update[J]. SAMJ，2011，101（1）：62-73.

[4] GOLD Executive Summary（revised 2014） Global strategy for the diagnosis，management and prevention of COPD[DB/OL]. [Accessed November 5，2017]. Available from：http：//www.goldcopd.com/.

[5] Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation：Quintiles prize lecture 2005[J].British Journal of Phar， 2010，148（3）：245-254.

[6] Bourbeau J，Christodoulopoulos P，Maltais F，et al. Effect of salmeterol/fluticasone propionate on airway inflammation in COPD：a randomised controlled trial[J]. Thorax 2007，62：938-943.

[7] Aaron SD，Vandemheen KL，Fergusson D，et al. Tiotropium in combination with placebo，salmeterol，or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease：a randomized trial[J]. Ann Intern Med，2007， 146（8）：545-555.

[8] Singh D，Brooks J，Hagan G，et al. Superiority of ‘triple therapy with salmeterol/fluticasone propionate and tiotro-pium bromide versus individual components in moderate to severe COPD[J]. Thorax，2008，63（7）：592-598.

[9] 卓廣英，何庆.2011GOLD推荐3种方案治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期的药物经济学分析[J].四川医学，2013， 34（1）：28-30.

[10] Cazzola M，Ando F，Santus P，et al. A pilot study to assess the effects of combining fluticasone propionate/salmeterol and tiotropium on the airflow obstruction of patients with severe-to-very severe COPD[J]. Pulm Pharmacol Ther，2007，20（5）：556-561.

[11] 陆薇，梁新梅.噻托溴铵联合舒利迭治疗慢性阻塞性肺疾病的临床疗效观察[J].医学理论与实践，2016，29（3）：288-289，308.

[12] Kew KM，Dias S，Cates CJ. Long-acting inhaled therapy（beta-agonists，anticholinergics and steroids）for COPD：A network meta-analysis[J]. Cochrane Database Syst Rev，2014，3：CD010844.

[13] Puhan MA，Bachmann LM，Kleijnen J，et al. Inhaled drugs to reduce exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease：A network meta-analysis[J]. BMC Medicine， 2009，7：2.

[14] Vijayan VK. Chronic obstructive pulmonary disease[J]. The Indian Journal of Medical Research，2013，137（2）：251-269.

[15] Tashkin DP，Celli B，Senn S，et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med，2008，359：1543-1554.

[16] Van Noord JA，Aumann JL，Janssens E，et al. Combining tiotropium and salmeterol in COPD：Effects on airflow obstruction and symptoms[J]. Respir Med，2010，104：995-1004.

[17] Karner C，Cates CJ. The effect of adding inhaled corticosteroids to tiotropium and long-acting beta2-agonists for chronic obstructive pulmonary disease[J]. The Cochrane database of systematic reviews，2011，9：CD009039.

[18] Welte T，Miravitlles M，Hernandez P，et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med，2009，180（8）：741-50.

[19] 向利华.噻托溴铵粉吸入治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期的疗效[J].中国实用医刊，2015，42（5）：71-72.

[20] Keam SJ，Keating GM. Tiotropium bromide. A review of its use as maintenance therapy in patients with COPD[J]. Treat Respir Med，2004，3（4）：247-268.

[21] Barr RG，Bourbeau J，Camargo CA. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease[J]. Cochrane Da-tabase Syst Rev，2005，18（2）：CD002876.

[22] Mathioudakis AG，Kanavidis P，Chatzimavridou-Grigoriadou V，et al. Tiotropium HandiHaler improves the survival of patients with COPD：A systematic review and meta-analysis[J]. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv，2014， 27（1）：43-50.

[23] Jahnz-Rózyk K，Szepiel P. Early impact of treatment with tiotropium， long-acting anticholinergic preparation， in patients with COPD-real-life experience from an observational study[J]. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，2015，10：613-623.

[24] 李國慧. N-乙酰半胱氨酸联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗稳定期慢阻肺128例分析[J]. 当代医学，2017， 23（29）：80-82.

[25] 李卫阳.布地奈德/福莫特罗粉剂联合噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期的疗效分析[J].中国实用医药，2015，10（7）：184-185.

[26] 程妮.布地奈德福莫特罗粉剂联合噻托溴铵治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的疗效探究[J].中国实用医药，2015，10（5）：142-143.

[27] 曾林淼，俞晓莲，张清华，等.噻托溴铵联合布地奈德/福莫特罗与单用噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病患者的Meta分析[J].中国呼吸与危重监护杂志，2016，15（2）：119-126.

[28] 曾林淼，俞晓莲，张清华，等.布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵治疗中国慢性阻塞性肺疾病患者有效性和安全性的Meta分析[J].中国循证医学杂志，2016，16（3）：325-333.

[29] 张丽娇，马列，凌媛，等.沙美特罗/氟替卡松吸入剂治疗稳定期COPD疗效的Meta分析[J].实用预防医学，2013，20（3）：336-340.

[30] 李岱，滕鸿，邱虹，等.沙美特罗/氟替卡松联合噻托溴铵对慢性阻塞性肺疾病患者右心功能及甲状腺功能的影响[J].中华全科医师杂志，2014，13（5）：361-364.

（收稿日期：2018-07-16）