抗胆碱能药物与苯二氮类药物治疗阿立哌唑所致静坐不能的疗效比较

张智雯 申变红 汤剑平 江长旺 朱春燕 陶云海

[摘要] 目的 探讨抗胆碱能药物与苯二氮类药物在治疗阿立哌唑所致静坐不能的疗效对比。 方法 研究选取2014年6月～2017年6月在我院接受治疗的66例使用阿立哌唑治疗后出现静坐不能的精神分裂症患者，随机分为观察组与对照组。观察组患者予抗胆碱能药物（苯海索片4～6 mg/d），对照组患者予苯二氮类药物（劳拉西泮片 1.5～6 mg/d；氯硝西泮片1～4 mg/d；阿普唑仑片0.4～2.4 mg/d）对症治疗7 d，观察两组药物治疗前与治疗后4 d、治疗后7 d巴恩斯静坐不能量表（BARS）总体临床评价分的变化，比较两组药物临床疗效。 结果 抗膽碱能药物与苯二氮类药物在治疗阿立哌唑所致静坐不能的疗效上有显著差异（χ2=18.002，P<0.05）。两组药物在治疗后第4天、第7天评分均有下降，但治疗后第7天观察组明显低于对照组（P<0.05）。 结论 抗胆碱能药物在治疗阿立哌唑所致静坐不能的疗效方面显著优于苯二氮类药物。

[关键词] 阿立哌唑；静坐不能；抗胆碱能；苯二氮类

[中图分类号] R749.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）29-0119-03

Efficacy comparison of anticholinergic drugs and benzodiazepines in the treatment of akathisia caused by aripiprazole

ZHANG Zhiwen SHEN Bianhong TANG Jianping JIANG Changwang ZHU Chunyan TAO Yunhai

Mental Health Center， Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310000， China

[Abstract] Objective To compare the efficacy of anticholinergic drugs and benzodiazepines in the treatment of akathisia caused by aripiprazole. Methods 66 patients with schizophrenia who had akathisia caused by aripiprazole after treatment from June 2014 to June 2017 were randomly divided into observation group and control group. Patients in the observation group received anticholinergic drugs（Benhexa tablets 4-6 mg/day）， and patients in the control group received benzodiazepines（Lauracil tablets 1.5-6 mg/day； clonazepam tablets 1-4 mg/day； Alprazolam tablets 0.4-2.4 mg/day） symptomatic treatment for 7 days. The changes in the scores of Barnes akathisia rating scale（BARS） before and after 4 days of treatment and at 7 days after treatment were observed. The clinical efficacy of the two groups of drugs was compared. Results There was a significant difference in the efficacy of anticholinergic drugs and benzodiazepines in the treatment of akathisia caused by aripiprazole（χ2=18.002， P<0.05）. The scores of the two groups of drugs decreased on the 4th and 7th day after treatment， but the scores of observation group was significantly lower than those of the control group on the 7th day after treatment（P<0.05）. Conclusion Anticholinergic drugs are superior to benzodiazepines in the treatment efficacy of aripiprazole-induced akathisia.

[Key words] Aripiprazole； Akathisia； Anticholinergic； Benzodiazepines

阿立哌唑作为新型抗精神病药物于2002年通过了美国FDA审查，被誉为“多巴胺系统稳定剂”，研究显示其在精神分裂症[1，2]、双相情感障碍[3，4]等治疗中有良好效果，并在强迫性障碍[5，6]的治疗中也有一定的作用。因其具有不增加血浆催乳素水平、对嗜睡和体重影响很小等优势[7，8]，故而得到广泛应用，但在阿立哌唑使用中静坐不能常常可以看到[9-11]。因其不能特征化的内在躁动很有可能发展为自杀意念和行为[12]，故而需重视处理。本文对阿立哌唑所致静坐不能的两种处理进行比较讨论。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取我院2014年6月～2017年6月年龄在15～60岁单用阿立哌唑（上海中西制药有限公司，国药准字H20041506，规格：5 mg×14片）治疗的精神分裂症患者。纳入标准：（1）符合ICD-10诊断标准；（2）治疗过程中出现静坐不能表现，以巴恩斯静坐不能量表（BARS）进行评分，其总体临床评价评分至少在2分以上者；（3）服用阿立哌唑之前无焦虑、紧张以及精神病性症状引起的坐立不安表现。排除标准：（1）有严重器质性疾病患者；（2）2周以内使用过其他抗精神病药物，5-羟色胺再摄取抑制剂以及丁螺环酮、抗呕剂，手术前镇静剂，钙离子通道阻断剂，抗眩晕药物等可能引起静坐不能者；（3）6个月以内有精神活性物质使用史。根据以上标准，采用随机数字表法将患者分为两组：观察组（抗胆碱能药物）、对照组（苯二氮类药物），分别给予抗胆碱能药物：盐酸苯海索和苯二氮类药物：劳拉西泮、氯硝西泮、阿普唑仑对症治疗。其中观察组共35例，男11例，女24例，平均年龄（24.71±7.18）岁；对照组共31例，男10例，女21例，平均年龄（24.84±8.80）岁，两组患者的性别、年龄比较无统计学意义。

1.2 方法

（1）抗胆碱能药物组（观察组）：给予苯海索片（天津力生制药有限公司，国药准字H12020224，规格：2 mg×100片）4～6 mg/d，治疗时间1周。（2）苯二氮类药物组（对照组）：给予劳拉西泮片（泰国大西洋制药厂，国药准字H2009 0002，规格：0.5 mg×20片）1.5～6 mg/d或氯硝西泮片（江苏恩华药业有限公司，国药准字H10930004，规格：2 mg×20片）1～4 mg/d或阿普唑仑片（北京益民药业有限公司，国药准字H11020890，规格：0.4 mg×20片）0.4～2.4 mg/d，治疗时间1周。

1.3观察指标

1.3.1 选用工具 巴恩斯静坐不能量表（Barnes Akathisia Rating Scale）[13，14]。该量表于1989年由Barnes制定，主要用于评价抗精神病药物所致静坐不能。该量表已在全球范围内被广泛地用于临床研究。量表共有5个项目，分为评分指导、客观项目（客观）、主观项目（主观知觉、主观痛苦）和总体评价（总体临床评价）。客观项目和主观项目评分为0～3分4级评分，总体评价为0～5分的6级评分。BARS用于评定抗精神病药物所致静坐不能。量表的信度和效度较好。4个项目的评定一致性Cohens X值为0.738～0.955.

1.3.2 治疗效果评价 在治疗前、治疗后的第4天、第7天分别以巴恩斯静坐不能量表进行评分，并进行相关体格检查。操作上定义：以巴恩斯静坐不能量表中的总体临床评价总分至少减少2分为有效，有效率=有效例数/总例数×100%。

1.4统计学分析

应用软件SPSS22.0展开整理与分析，计量资料以均值±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料以百分率（n，%）表示，采用χ2检验；采用Pearson 系数相关性分析数据相关性。若P<0.05表示差异有统计学意义。采用重复测量方差分析，探讨时间因素和组间因素（抗胆碱能药物组vs苯二氮类药物组）的主效应及其交互效应，若P<0.001表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效评定分析

治疗7 d后观察组治疗总有效率为88.57%，而对照组治疗总有效率为38.71%，两组患者治疗效果有显著差异（χ2=18.002，P<0.05）。抗胆碱能药物在治疗阿立哌唑所致静坐不能的疗效显著优于苯二氮类药物。

2.2 两组静坐不能的总体临床评价比较

两组患者总体临床评价治疗前无显著差异（P0>0.05），治疗后第4天两组评分均有下降，但无显著性差异（P4=0.148），治疗后第7天两组评分均下降，但观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P7<0.05）。见表1。

3 讨论

本实验显示抗胆碱能药物较苯二氮类药物在治疗阿立哌唑所致静坐不能的疗效更优。既往研究显示无论是抗胆碱能药物[15-20]还是苯二氮类药物[21]在治疗静坐不能时可能有效，但证据均不足，且苯二氮类药物治疗静坐不能的疗效并不像抗焦虑治疗的效果那么好[21]。目前对静坐不能的病理生理认识还不完全。有研究认为，药源性静坐不能与多巴胺能/类胆碱能和多巴胺/羟胺系统失衡有关[22]，另外有观点认为，蓝斑的过度刺激，去甲肾上腺素的大量增加，伏核间核与鞘的不匹配引起烦躁情绪[23，24]。阿立哌唑作为D2和5-HT1A受体的部分激动剂，为5-HT2A受體拮抗剂[7]，理论上出现静坐不能的概率很小。本实验结果与其不完全一致。在不宁腿综合征研究中发现了一些静坐不能的线索，多潘立酮作为一种不能透过血脑屏障的多巴胺受体拮抗剂会导致帕金森病的不宁腿综合征加重恶化[25]。这意味着可能涉及到周围的多巴胺能因素。有观点认为不宁腿综合征和静坐不能基于同一病理生理学[24]。这就意味着，静坐不能的机制的探索也可以从周围多巴胺能因素中寻找。且我们知道，抗胆碱能药物会减弱多潘立酮的作用，从侧面可以推测抗胆碱能药物对治疗阿立哌唑所致的静坐不能有效的可能机制，但这需要做进一步的研究。

其次，虽然本实验结果显示抗胆碱能药物更为有效，但不否定苯二氮类药物在治疗静坐不能方面的疗效。药源性静坐不能的机制可能多种多样，不同药物涉及的受体不同，可能对症处理的结果也不相同，这也是为何既往研究中无法确定某个单一药物作为唯一选用药物。本文中未对两者不良反应进一步评估，但根据既往研究抗胆碱能药物使用中对认知方面损害较大[26]，现阶段研究提示还有更多的选择，例如：β-受体阻滞剂，阻断由于蓝斑的过度刺激导致的增多的去甲肾上腺素[23，24]，首选药物：普萘洛尔；5-HT部分激动剂与拮抗剂，阻断了5-HT2受体，从而减弱D2受体的阻断，首选推荐药物：小剂量米氮平[27]。D2激动剂，曾有病例报道一名阿立哌唑引起静坐不能的患者在使用罗匹尼罗后症状改善[28]。我们可以研究比较以上各种药物对治疗不同药物所致静坐不能的疗效。进一步探索药源性静坐不能的机制以及更加合理的选用药物对症处理，以达到用药安全。

總之，目前在阿立哌唑使用过程中出现静坐不能，我们可以优先选用抗胆碱能药物药物治疗，在之后的研究中会进一步对治疗的安全性作进一步分析。且虽然本实验无法明确解释阿立哌唑所致静坐不能的机制以及抗胆碱能药物治疗更为有效的原因，但为我们进一步研究开拓了思路。

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（收稿日期：2018-04-24）