妊娠期和哺乳期使用质子泵抑制剂的安全性评价

苏倩 周晓媚　于琴琴 方国英

[摘要] 妊娠妇女是胃食管反流病的高发人群。质子泵抑制剂是目前治疗反流症状和食管炎最有效的药物。然而质子泵抑制剂在妊娠期的应用并没有H2受体拮抗剂普遍，安全性资料非常有限。本文结合近年来可靠的临床研究数据，认为质子泵抑制剂在妊娠期的应用相对安全，不应被过度限制。同时，质子泵抑制剂在哺乳期胃食管反流病中的使用资料更加有限，考虑到其可能分泌入乳汁，在哺乳期不建议使用。

[关键词] 胃食管反流病；质子泵抑制剂；妊娠期；哺乳期；安全性

[中图分类号] R714.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）29-0164-05

Safety evaluation of proton pump inhibitors during pregnancy and breastfeeding

SU Qian ZHOU Xiaomei YU Qinqin FANG Guoying

Department of Pharmacy， Hangzhou Women's Hospital， Hangzhou 310008， China

[Abstract] Pregnant women are high-risk group of gastro-esophageal reflux disease. Proton pump inhibitors are currently the most effective drugs for reflux symptoms and esophagitis. However， the use of proton pump inhibitors during pregnancy is not as common as that of H2 receptor antagonists， and safety data are very limited. This article， combined with reliable clinical research data in recent years， believes that the use of proton pump inhibitors during pregnancy is relatively safe and should not be excessively limited. At the same time， the use of proton pump inhibitors in the treatment of gastro-esophageal reflux disease during breastfeeding is even more limited. Considering that it may be secreted into breast milk， the proton pump inhibitor is not recommended during lactation.

[Key words] Gastro-esophageal reflux disease； Proton pump inhibitor； Pregnancy； Lactation； Safety

胃食管反流病（gastro-esophageal reflux disease，GERD）是指胃內容物反流入食管引起的反流相关症状和（或）并发症的一种疾病[1]，表现为一过性或频发的反酸、胃灼热等。妇女在妊娠期出现的一系列生理变化，可诱发GERD再发或症状加重，尤其在妊娠早期出现的恶心、呕吐，导致妊娠期GERD的发病率明显增高[2-4]。西方国家妊娠期GERD发生率为30%～50%，在一些人群中甚至接近80%[5-6]，而我国尚缺乏相关的大规模统计研究。多数妊娠期GERD患者分娩后即可缓解，但仍有一部分产妇由于产后胃酸和消化酶分泌水平升高，同时伴随雌、孕激素水平降低，导致GERD在产后3个月内复发，甚至在整个哺乳期均症状明显[7]。GERD影响妊娠和哺乳期妇女的生活质量及营养状况，甚至威胁到胎儿或乳儿的健康，对于临床症状明显者应给予积极安全的治疗。但是由于药物的潜在危害，妊娠期和哺乳期药物的选择往往困扰着医生和患者。

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs），在反流症状缓解率、食管炎治愈率和治愈速度3个方面均优于组胺H2受体拮抗剂，是治疗GERD的首选药物[8]。妊娠和哺乳期妇女由于处于特殊的生理阶段，使用PPIs的资料有限。本文检索了PubMed、LectMed、DailyMed、CNKI、维普、万方等数据库，对孕期和哺乳期使用PPIs的安全性进行系统评价。

1 常见PPIs的药理学特性及妊娠和哺乳分级

目前国内上市的PPIs有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑。奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑属于第一代PPIs，雷贝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑属于第二代PPIs。其中埃索美拉唑是奥美拉唑的S-对映体，与消旋体奥美拉唑具有相似的药效学特性。艾普拉唑是在中国上市的新型PPI，暂时尚无人类妊娠和哺乳期的临床试验资料。

PPIs可完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌，从而对胃酸的分泌有强烈而持久的作用。不同的质子泵抑制剂的药理学参数（半衰期、代谢途径、生物利用度和肾消除率等）存在细微差异（表1）。兰索拉唑的生物利用度较奥美拉唑高，而埃索美拉唑多剂量给药时生物利用度最高。奥美拉唑的代谢主要依赖细胞色素P450酶系，因此受CYP2C19基因影响较大。泮托拉唑较少经CYP2C19代谢，其主要通过肝微粒体中的Ⅱ相代谢途径代谢。而雷贝拉唑与埃索美拉唑与CYP2C19基因多态性基本无相关性[9-10]，雷贝拉唑的代谢有80%通过非酶途径，因而无明显的个体差异，疗效相对稳定，与其他药物之间的相互作用也较少。埃索美拉唑是奥美拉唑的S-对映体，在代谢上具有优势，相同剂量的埃索美拉唑比奥美拉唑的AUC更大，因此抑酸作用更强，个体差异更小，疗效更稳定。总体上，第二代PPIs比第一代PPIs的pKa值大，解离快，离子型药物浓度高，因而抑酸的速度迅速而强烈，尤其在应用于GERD的治疗时起效快，抑酸效果更好、更彻底，能24 h持续地抑酸[11]。

常见PPIs的妊娠分级和哺乳分级如表1所示。奥美拉唑和埃索美拉唑妊娠分级为C，其余为B；泮托拉唑哺乳分级为L1，雷贝拉唑哺乳分级为L3，其余为L2。FDA的妊娠分级以及Hale教授提出的哺乳分级，虽临床查阅方便，但过于笼统，临床使用仅供参考。

2 PPIs的妊娠期安全性评价

PPIs是最有效的治疗反流症状和食管炎的药物，总体耐受性良好，常见不良反应为腹泻、头痛、恶心、胃肠胀气等，偶见血清氨基转移酶（ALT、AST）增高、皮疹、乏力、嗜睡等。上述不良反应一般较轻微或短暂，无剂量相关性，大多不影响治疗[14]。第一代PPIs的常见不良应的发生率见表2[13]。新一代PPIs雷贝拉唑和埃索美拉唑因为上市时间晚，可能产生的不良反应以及长期应用的安全性仍需进一步观察，各类不良反应的发生率有待研究。有报道雷贝拉唑最常见的不良反应为恶心、呕吐、腹部疼痛等，其发生率为0.8%～2.0%，而有约2%的患者出现了肝酶升高。一项临床试验表明[15]，埃索美拉唑的常见不良反应为头痛和腹泻，发生率为4%～5%。另外，奥美拉唑分子量较低，已知能通过胎盘。其他PPIs是否能通过胎盘目前尚不明确，但是分子量均较低，且与奥美拉唑分子量相当，化学结构相似，理论上也可透过胎盘。

2.1 PPIs妊娠期使用的动物安全性实验[16-17]

在怀孕的兔子和大鼠中使用与人类相同剂量的奥美拉唑会导致胚胎的死亡率增加，但是没有观察到致畸性。怀孕家兔和大鼠的生殖研究显示，分别口饲人类推荐剂量345倍和172倍的奥美拉唑未观察到致畸性，但是观察到了与剂量相关的胚胎毒性和出生后的发育毒性。大鼠口饲人类推荐剂量约115倍的奥美拉唑，未观察到对大鼠生育力和繁殖性能的影响。一项生殖研究中，大鼠和兔子在器官形成期分别给予人类口服推荐剂量68倍的埃索美拉唑和42倍的奥美拉唑，结果并未观察到任何致畸性。大鼠口服兰索拉唑的试验中可见胎仔血浆中药物的浓度比母体中的浓度高；另外，妊娠大鼠口饲高于人体推荐剂量40倍的兰索拉唑，未发现生殖损害或胚胎毒性。在泮托拉唑的动物试验中，大鼠和兔子分别口饲人类推荐剂量约88倍和16倍的泮托拉唑，結果并未显示对生殖能力或胎儿造成损伤。在大鼠和家兔体内开展的雷贝拉唑的生殖研究，未发现生育系统的损伤或胎儿危害。在雄性和雌性大鼠的试验中观察到，雷贝拉唑会诱发胃酸细胞增生过长，一些体外试验中观察到雷贝拉唑及其无活性代谢产物的致突变作用。埃索美拉唑的动物生殖研究中未见致畸性和生育力损害，但观察到幼仔存活率降低、体重和体重增量减少、股骨骨骺发育不良、股骨长度缩短、骨皮质的宽度和厚度减少、胫骨生长板厚度减少、轻度骨髓细胞减少、断奶后神经行为或一般发育迟缓。另外，啮齿类动物研究提示PPIs对胃肠、肝脏和甲状腺具有一定致癌性，但是肿瘤的形成与药物剂量相关，人类孕期宫内暴露的剂量有限，所以可能意味着对人类的风险可以忽略不计。

PPIs在动物实验中均未观察到生育力损伤或致畸性，但存在一定的发育风险。PPIs对动物的毒性有一定参考价值，但由于动物实验中的给药剂量远高于相当的人类使用的推荐剂量，在动物中发现的安全性问题推测到人类中并不一定适用。

2.2 PPIs妊娠期使用的人类安全性资料

PPIs在妊娠期的应用并没有组胺H2受体拮抗剂那么普遍，因此妊娠期人类资料有限。奥美拉唑作为第一个上市的PPIs，曾暴露于妊娠期妇女中，是目前人类资料相对最多的PPIs，其次是泮托拉唑和兰索拉唑[1]。暂时还没有妊娠期使用埃索美拉唑和雷贝拉唑的人类资料。由于埃索美拉唑是奥美拉唑的S-对映异构体，奥美拉唑的妊娠期相关资料可能也适用于埃索美拉唑。Terranova C等[18]研究了约5000例在妊娠早期暴露于PPIs的妇女，结果显示，与非暴露组相比，在妊娠早期使用PPIs与主要出生缺陷的发生风险无相关性。研究者认为，在妊娠早期使用PPIs相对安全。

一项多中心的前瞻性控制队列研究跟踪了295例妊娠期暴露于PPIs的妇女（暴露于泮托拉唑、兰索拉唑），并将妊娠结局与其他868例对照组进行比较。泮托拉唑组的先天畸性率为2.1%（1/48），兰索拉唑组的先天畸形率为3.9%（2/51），而对照组的先天畸形率为3.8%（30/792），因此，作者认为PPIs在妊娠期的应用不增加新生儿畸形等不良妊娠结局的发生率[19]。

一项Meta分析[20]表明妊娠期使用PPIs不增加先天畸形、自然流产以及早产的风险。该研究共纳入134 940例妊娠期患者，分别为暴露组（n=1530）和未暴露组（n=133 410）。研究发现重大畸形（OR：1.12， 95%CI：0.86～1.45）、自然流产（OR：1.29，95%CI：0.84～1.97）和早产（OR：1.13，95%CI：0.96～1.33）的风险未增加。

Nielsen GL等[21]在一项群体基础的回顾分析中探讨质子泵抑制剂的安全性。该研究分析了总共51例妊娠期数次服用PPIs的妇女，其中38例（奥美拉唑n=35，兰索拉唑n=3）为受孕前30 d至妊娠早期时间段内服用，而对照组的13 327例在整个妊娠期均未使用过任何PPIs。作者认为与对照组相比，PPIs的畸形儿、低体重儿、早产儿的相对风险率并无实质性的升高。

一项大型回顾性队列研究纳入了1998～2009年的以色列出生数据[22]。1186例（1159例单胎活产儿和27例流产）在妊娠早期暴露于PPIs（包括兰索拉唑、奥美拉唑和泮托拉唑），暴露组有80例（6.7%）重大先天畸形；未暴露组有6425例（5.9%）重大先天畸形。955例孕早期暴露于奥美拉唑的流产儿中，67例（7.0%）有先天畸形；未暴露组有6438例（5.9%）发生先天畸形（校正OR：1.11，95%CI：087～1.43）。该研究结果显示，妊娠早期暴露于PPIs不增加先天畸形的风险（校正OR：1.06，95%CI：0.84～1.33）。后续研究还表明，妊娠晚期暴露于PPIs与围产期死亡、早产、低出生体重或低阿普加分数风险增加均无关。并且该研究分析证实奥美拉唑20～80 mg/qd的剂量与新生儿畸形无明显相关性。作者认为在妊娠期使用PPIs，通常不增加先天畸形或其他不良妊娠结局的风险。

Pasternak B等[23]的一項大规模人群研究表明，母亲曾在妊娠早期暴露于PPIs，婴儿的出生缺陷并没有增加。

一项以人群为基础的流行病学研究[24]，使用丹麦全国注册中心的数据评估了妊娠早期和整个妊娠期暴露于PPIs后胎儿尿道下裂的风险。该研究纳入自1997～2009年出生的全部430 569例活产男婴，其中2926例在母亲妊娠早期暴露于PPIs。暴露于PPIs的男婴中，尿道下裂发生率为0.7%；而未暴露于PPIs的男婴中尿道下裂发生率为0.6%。另外，5227例整个孕期暴露于药物中的男婴中，32例（0.6%）有尿道下裂（PR：1.0， 95%Cl 0.7～1.4）。故作者认为孕期使用PPIs与胎儿尿道下裂无相关性。然而，一项来自美国的基于多位点人群病例对照研究[25]表明，孕期暴露于PPIs（包括奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑），胎儿尿道下裂的风险可能增加。

一项以人群为基础的观察性队列研究[26]发现宫内暴露于胃酸抑制药可能增加儿童时期哮喘的风险。但该研究未区分胃酸抑制药的类型以及妊娠期间的暴露时间，研究中的局限性可能影响以上结论，包括儿童时期哮喘发生率普遍较高但不一定为过敏性哮喘。宫内暴露于PPIs是否会增加儿童时期患哮喘病的风险还需进一步考证。

关于胃食管反流病治疗的相关综述[27-31]认为PPIs在妊娠期使用是相对安全。但是，孕期妇女仅暴露于PPIs的人类资料有限，导致PPIs在妊娠期应用的风险评估较局限，最安全的做法是在妊娠期尤其在妊娠早期避免使用。如果怀孕早期需使用PPIs或者无意中已使用过PPIs，目前已知的对于胚胎/胎儿的风险较低。

3 PPIs哺乳期安全性评价

哺乳期妇女使用PPIs的资料非常有限，仅限于代谢物水平的研究或个案报道。有限的资料表明，产妇给予每天20 mg的奥美拉唑或埃索美拉唑，分泌入乳汁中的含量较低，可能不会对母乳喂养的婴儿造成不良反应。目前仅发现1例关于人类哺乳期使用奥美拉唑的案例报告[32]。1例难治性GERD妇女在产前7～8周口服奥美拉唑20 mg/qd，于孕36周分娩一早产男婴后，哺乳期继续服用该药治疗，母乳喂养3个月，期间未观察到患儿有不良反应发生。该患者于早上8：00服药，并于服药前哺乳1次，服药后暂停哺乳4 h，于中午12点吸出乳汁并丢弃。期间每30 min采集血液和乳汁样本。结果显示，乳汁中的药物浓度在服药90 min开始升高，180 min后达到峰值，母乳峰浓度为58 nM（约为血清峰浓度的7%），相当于200 mL母乳中含有0.004 mg药物。该研究显示奥美拉唑可以分泌入乳汁，但并未对乳儿产生影响。与上述个案报道一致，奥美拉唑分子量较小，提示药物可能分泌至人类乳汁中。

研究发现[33]，泮托拉唑及其无活性代谢物均可以分泌入大鼠乳汁。一项研究对12例服用泮托拉唑40 mg/qd的哺乳妇女的乳汁进行检测，证实泮托拉唑可分泌至乳汁（分泌量未进行确切研究）。但是由于泮托拉唑在酸性pH下不稳定，婴儿吸收的实际剂量远少于预计的理论剂量。暂时没有人类哺乳期应用兰索拉唑和雷贝拉唑的报道。由于PPIs的分子量较小，且在使用兰索拉唑的哺乳小鼠中可见经乳汁分泌，以此推测兰索拉唑也可能分泌入人类乳汁中。哺乳期大鼠口饲雷贝拉唑后可在乳汁中检测到药物，并且在乳汁中的浓度可高达血清的2～7倍。另外，有个别案例报道[34-35]，使用兰索拉唑可导致乳溢和血清泌乳素升高。

总上，由于PPIs可能分泌至乳汁，以及动物实验中观察到的发育风险和抑制母乳喂养婴儿胃酸分泌的潜在作用，哺乳期应尽量避免使用，尤其是新生儿和早产儿的喂养过程中。

综上所述，综合近年来PPIs在妊娠期应用的安全性资料，研究主要集中在早产、胎儿畸形、儿童期哮喘等方面。研究结果表明PPIs在妊娠期的应用不增加新生儿畸形等不良妊娠结局的发生率，是相对安全的。但是妊娠期使用PPIs是否增加尿道下裂风险尚存在争议，目前人类资料有限，孕早期应尽量避免使用。临床若使用PPIs需要谨慎考虑、权衡利弊。奥美拉唑作为第一代PPIs，有最多的安全性数据支持，尽管FDA将其妊娠分级为C，但仍作为妊娠期GERD患者使用PPIs的首选[36]。新一代PPIs雷贝拉唑、埃索美拉唑等因缺少人类妊娠期安全性资料，不推荐使用。如果妇女在妊娠早期无意间暴露于PPIs，目前已知的风险较低，不作为终止妊娠的依据，但需要进一步的超声波检查。

PPIs分子量较低，理论上可分泌至乳汁，以及在动物实验中观察到的潜在危害，故哺乳期不推荐使用。但是，有研究表明泮托拉唑在酸性环境及母乳中极不稳定，在吸收前基本被破坏，若哺乳期无法避免使用PPIs，首选泮托拉唑。另外，PPIs给药频次为每日1次，药效可持续24 h，同时半衰期普遍较短（表1），约5个半衰期即可消除血浆中97%的药物，所以若哺乳期需使用PPIs者，可建议停止哺乳约4～5个半衰期，并于接近暂停哺乳的最后时间前将双乳排空，丢弃挤出的乳汁以避免婴儿接触，随后可继续哺乳。

总之，PPIs在妊娠期的应用相对安全。妊娠期药物选择的经验准则是选择最经典、胎儿安全资料最多且证明有效的药物。根据这一准则，奥美拉唑为治疗妊娠期GERD的PPIs首选。而哺乳期由于证据资料不足以及可分泌至乳汁，不建议使用PPIs。

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（收稿日期：2018-04-16）