非选择性β—受体阻滞剂对失代偿肝硬化患者循环及肾损伤的影响研究

武瑞 刘春涛 傅晓晴

[摘要] 目的 非選择性β-受体阻滞剂（NSBBs）可降低肝硬化患者门脉压和静脉曲张出血的风险。探讨当这些患者发生自发性细菌性腹膜炎（SBP）时，应用NSBBs治疗，对患者循环储备的影响、肝肾综合征（HRS）的发生率及风险研究。且研究NSBBs对伴或不伴有SBP的肝硬化腹水患者的影响。 方法 回顾性分析2012年7月～2016年6月在我科住院的215例肝硬化患者，并将215例患者分为单纯腹水组和SBP两组，研究应用NSBBs对两组患者血流动力学的影响和发生HRS的风险。 结果 ①从血流动力学方面来看，SBP组患者的基础心率（HR）高于单纯腹水组，差异有统计学意义（P<0.01），而SBP组在动脉收缩压（SAP）、平均动脉压（MAP）方面与单纯腹水组比较，差异无统计学意义（P>0.01），但腹膜炎组患者的SAP、MAP普遍低于单纯腹水组。②在诊断SBP后，应用NSBBs组患者的静脉曲张破裂出血的发病率较高。虽然未用NSBBs组与应用NSBBs组在SAP、MAP方面无明显差异（P>0.05），但用NSBBs治疗的患者有较低的SAP和MAP。HRS发生率在应用NSBBs组较高，未用NSBBs组较低。结论 对于肝硬化合并SBP患者，NSBBs可增加血流动力学损害的比例和HRS的风险；肝硬化合并SBP患者不应该接受NSBBs治疗。

[关键词] 肝硬化；β-受体阻滞剂；自发性细菌性腹膜炎；肝肾综合征

[中图分类号] R575.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）25-0005-05

[Abstract] Objective Non-selective β-receptor blockers（NSBBs） can reduce the risk of portal hypertension and variceal bleeding in patients with cirrhosis. To investigate the effect of NSBBs on the circulatory reserve， incidence of hepatorenal syndrome （HRS） and risk when these patients develop spontaneous bacterial peritonitis （SBP）. We investigated the effect of NSBBs on cirrhotic patients with or without SBP. Methods 215 patients with cirrhosis who were retrospectively analyzed in our department from July 2012 to June 2016. 215 patients were divided into two groups： simple ascites group and SBP group. NSBBs were used to study the impact of hydrodynamics of the two groups of patients and the risk of HRS. Results 1. From the hemodynamic point of view， the basal heart rate（HR） in the SBP group was higher than that in the ascites group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.01）， while the SBP group was in the arterial systolic pressure. There was no significant difference in （SAP） and mean arterial pressure （MAP） between the ascites group and the ascites group （P>0.01）. However， SAP and MAP in the peritonitis group were generally lower than those in the ascites group. 2.After the diagnosis of SBP， the incidence of variceal hemorrhage in patients with NSBBs was higher. Although there was no statistically significant difference in SAP and MAP between the non-NSBBs group and the NSBBs group（P>0.05）. However， patients treated with NSBBs had lower SAP and MAP. The incidence of HRS was higher in the NSBBs group than in the non-NSBBs group. Conclusion For patients with cirrhosis combined with SBP， NSBBs increase the proportion of hemodynamic damage and the risk of HRS. Patients with cirrhosis complicated with SBP should not be treated with NSBBs.

[Key words] Liver cirrhosis； β-receptor blockers； Spontaneous bacterial peritonitis； Hepatorenal syndrome

肝硬化是慢性肝炎发展的结果，分为代偿性肝硬化（一般属 child-pugh A级）和失代偿性肝硬化（一般属child-pugh B、C级）。而失代偿期肝硬化患者可出现腹水、肝性脑病及门脉高压症引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血，往往预后差、并发症多、死亡率高。非选择性β-受体阻滞剂（Nonselective blockers，NSBBs）已被证明能通过抑制儿茶酚胺与β1和β2受体结合，来降低心输出量和内脏血管收缩，从而降低肝门静脉压力，故其在肝硬化患者中应用最广泛，甚至被称为“肝病中的阿司匹林”，然而，近年来β-受体阻滞剂的作用似乎已经改变[1]。最近的研究表明，对于肝硬化代偿期患者，NSBBs已被证明可以减少进展至腹水、顽固性腹水和肝肾综合征（Hepatorenal syndrome，HRS）的风险[3]。另外，NSBBs已被证实可以降低肠道通透性[4]以及预防自发性细菌性腹膜炎（Spontaneous bacterial peritonitis，SBP）的发展[5]。与此相反，近年来，Serste[6]等人的研究证明了NSBBs对肝硬化难治性腹水患者的有害影响，进而引发了是否对这类患者应用NSBBs的激烈辩论。Krag等[7]提出了NSBBs的治疗窗口假说，这种窗口在肝硬化的自然过程关闭较晚。Meta分析表明，在肝硬化腹水患者中应用NSBBs减少静脉曲张破裂出血危险的比例显著降低[8]，腹水发生后，这些窗口可能会终止。因此我们推测并发SBP的失代偿期肝硬化患者，为了保持循环储备，从而关闭了NSBBs治疗的机会窗口。

失代偿期肝硬化患者容易发生细菌感染，这与全身血流动力学的巨大变化密切相关，而感染发生后，又会造成外周血管的收缩反应性损伤[10]以及为了保证充足的器官灌注而持續增长的心输出量[7]。然而，高动力循环，心脏补偿储备逐渐减小，会造成对急性循环高压的自适应，这样就会容易发生SBP。而SBP的进展与明显的门静脉和系统血流动力学紊乱相关，使得低心输出量的患者发生HRS的风险更高[11]，从而进一步降低生存率。

在失代偿期肝硬化时，由β1受体介导的心率增加对循环压力的自适应机制是下调的[12]。即降低血压和心输出量[13]，从而增加了并发SBP后的HRS发生率，导致死亡率的增加。本研究的目的是评估NSBBs对SBP的影响及对SBP进展的影响，并评估应用和未应用NSBBs治疗对HRS发生率和HRS进展的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2012～2016年在我科住院的215例发生腹水的肝硬化患者分为单纯腹水组170例和SBP组45例两组，其中男154例，女61例。两组间性别、年龄差异均无统计学意义（P>0.05），其他原因引起的腹水患者，如严重的心血管疾病、肾功能不全、肝外恶性肿瘤，而非肝硬化性门静脉高血压引起的腹水患者，被排除在研究之外。收集每例患者的详细临床资料。

1.2 方法

在诊断为SBP的45例患者中，根据是否服用NSBBs普萘洛尔（propranolol）（盐酸普萘洛尔片，江苏亚邦安普森药业有限公司生产，国药准字H32020133），服用方法：晨起空腹口服普萘洛尔10 mg一次/日降低门脉压力治疗（心率≤60次/分停服），分为未用NSBBs组（25例）与应用NSBBs组（20例），并比较两组患者的特点。

1.2.1 实验室指标的检测 采用AU5400全自动生化分析仪对血清ALB、TBil、CR等进行检测，采用XE-5000全自动血球分析仪对PLT进行检测，采用CS-5100全自动血凝分析仪对INR进行检测。

1.2.2 末期肝脏模型[14]和Child-Pugh评分（CPS）[15] 基于患者的病史和实验室参数计算。

1.2.3 血流动力学评估 主要包括HR、SAP、MAP，是基于患者病史参数计算。

1.2.4 HRS的诊断 在诊断SBP 90 d内，如肌酐水平增加>1.5 mg/dL或倍增至>2.5 mg/dL，排除低血容量休克，诊断为HRS[2]。患者有慢性肾病病史和非实质性肾损伤，如蛋白尿、血尿，或肾脏超声检查异常，亦排除在此分析之外。

1.2.5 SBP的诊断 如腹水中性粒细胞计数>250 mL，而无明显内源性腹水感染或无法解释腹水中性粒细胞计数时，诊断SBP[2]。

1.3观察指标

比较单纯腹水组和SBP组患者的人口学特征和临床数据基线值；诊断SBP后根据是否应用NSBBs比较两组的人口学特征、静脉曲张出血率、血流动力学及发生HRS的影响。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行统计分析。计数资料用率表示，采用χ2或Fisher精确检验，计量资料用（x±s）表示，采用t检验。否则，采用Mann-Whitney U检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 一般资料

215例患者中男154例，女61例，以男性为主（154/215，71.63%），单纯腹水组患者明显多于SBP组（170/45），单纯腹水组患者平均年龄（51.96±12.12）岁，SBP组的平均年龄（55.22±11.30）岁，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组在静脉曲张破裂出血率（25.88%/36.56%）方面比较差异无统计学意义（P>0.05）；发病原因方面：无论从病毒性、酒精性合并病毒性、其他原因方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），而在免疫性方面，两组患者比较差异有统计学意义（11.11%/2.94%）（P<0.05）。SBP组患者的Child评分C级比例明显高于单纯腹水组（46.67%/14.12%），差异有统计学意义（P<0.01）；SBP组患者的TB明显高于单纯腹水组，差异有统计学意义（P<0.01），SBP组患者的INR高于单纯腹水组（1.39±0.52）/（1.26±0.31），差异有统计学意义（P<0.01），SBP组患者的CR高于单纯腹水组，差异有统计学意义（P<0.05），SBP组患者的ALB水平低于单纯腹水组[（28.70±5.17）g/L/（33.12±6.30）g/L]，差异有统计学意义（P<0.01），而两组患者的PLT水平相比较差异无统计学意义（P>0.01）。从血流动力学方面来看，SBP组患者的HR高于单纯腹水组（81.91±10.99）/（76.37±9.62）次/min，差异有统计学意义（P<0.01），而SBP组在SAP、MAP方面与单纯腹水组比较差异无统计学意义（P>0.05），但SBP组患者的SAP、MAP普遍低于单纯腹水组。见表1。

2.2 NSBBs治疗对首次诊断SBP后各因素之间的比较及静脉曲张出血率等的影响

共有45例患者发生至少一次SBP。未用NSBBs组与应用NSBBs组在性别、年龄、静脉曲张破裂出血方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组共有16例患者发生了静脉曲张破裂出血，但诊断SBP后应用NSBBs组的静脉曲张破裂出血的发病率较高（40% vs 32%）。见表2。

2.3 在诊断SBP后是否应用NSBBs时两组患者的血流动力学比较

应用NSBBs治疗的患者有较低的HR[（72.65±4.61）次/分 vs （89.32±8.71）次/分]，差异有统计学意义（P<0.01）。虽然未用NSBBs组与应用NSBBs组在SAP、MAP方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）。但应用NSBBs治疗的患者有较低的SAP和MAP。见表2。

2.4 NSBBs治疗对SBP后发生HRS的影响

在45例患者中， 首次SBP诊断后HRS患者为5例（排除由休克、低血容量、或慢性肾脏病等引起的肾损伤），发生率为11.11%（5/45）。两组HRS的发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），但在应用NSBBs组较高15%（3/20），未用NSBBs组8%（2/25）较低。所有5例患者在HRS首次诊断后90 d内均死亡。见表3。

3 讨论

近年来，Serste[6]等学者的一项重要研究表明，NSBBs降低难治性腹水患者的生存率，在学者中引发了关于晚期肝硬化患者合理使用NSBBs的热烈讨论。基于此，本文回顾性分析了2012～2016年在我科住院的215例肝硬化患者的资料。本研究人口包括满足本研究的纳入与排除标准，是基于单中心、大队列研究。结果显示在人口学特征与临床数据基线值方面，单纯腹水组和SBP组在静脉曲张破裂出血率方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）；发病原因方面：无论从病毒性、酒精性合并病毒性、其他原因方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），而在免疫性方面，SBP组患者比例与单纯腹水组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。从血流动力学方面来看，SBP组患者的HR高于单纯腹水组，差异有统计学意义（P<0.01），SBP组患者的SAP和MAP普遍低于单纯腹水组，但差异无统计学意义（P>0.05）。另外，SBP组患者的Child评分C级的比例明显高于单纯腹水组，差异有统计学意义（P<0.01）。

本研究中的患者以前均有腹水。由于已證实NSBBs治疗可以降低代偿性肝硬化患者腹水的风险[3]，因此在首次失代偿以前NSBBs的整体效果无法在本研究中进行评估，为进一步Meta分析评估NSBBs对晚期肝硬化患者SBP发展的影响提供了一个理由。

在Serste等[6]的研究中，近一半患者接受较高剂量160 mg一次/d的NSBBs普萘洛尔（propranolol）治疗。另一个连续交叉研究中[16]，普萘洛尔治疗被认为与穿刺风险相关的循环障碍性难治性腹水及肝硬化相关。在这项研究中7/10患者接受160 mg/d的普萘洛尔。因为高NSBBs剂量对全身循环有深远的影响，血流动力学受损的患者或许不能很好地耐受，如晚期肝硬化患者。因此，Robins等[17]建议对顽固性腹水患者使用较低剂量的NSBBs是安全的。在Banares R[18]和 Reiberger T[19]的研究中也认为：大幅降低NSBBs剂量其不仅能有效降低门静脉压力（额外的α1受体的抑制作用），也可导致MAP更为明显减少[18]。这与我们的研究结果相似。

Senzolo等[5]研究显示NSBBs治疗对SBP的发展有潜在的好影响，其Meta分析也支持这一点。但有研究已经证实当细菌感染时，30%的肝硬化患者在1个月内死亡，另外30%在1年内死亡[3]。细菌感染的发展可能会造成危重患者与肝硬化患者不良预后及循环储备影响。这一假设是由最近的数据支持的，这一数据基于肝硬化患者重症脓毒症或脓毒性休克进入重症监护室的死亡率，NSBBs在血流动力学不稳定期间停止治疗。在3～6个月时观察到从重症监护转出并重新建立NSBBs治疗的患者死亡率较高。同样，本研究中在诊断SBP后，应用NSBBs组患者的静脉曲张破裂出血的发病率较高（40% vs 32%）。因此，我们也认为NSBBs治疗应在首次诊断SBP时停止，是否在解决SBP后永久终止或重启NSBBs治疗需要进一步谨慎评估。

大部分学者认为NSBBs治疗在单纯腹水时对全身血流动力学只有较小的影响，因此不会增加血流动力学受损的患者比例，但对合并SBP时没有更多的研究。而本研究表明在SBP诊断时，应用NSBBs治疗的患者有更低的SAP和MAP。同时有研究认为SBP和低心脏输出患者已被证明有较高的HRS风险[11]，NSBBs治疗已被发现会进一步恶化肝硬化患者心输出量[13]。这些结果为全身血流动力学和HRS及肝硬化患者急性肾损伤易感性相比NSBBs治疗后SBP发展的不利影响做出了病理生理解释，本研究也表明HRS发生率在应用NSBBs组较高（3/20，15%），未用NSBBs组（2/25， 8%）较低。本研究支持以前的假设与观测数据[20-21]。

本研究的主要局限性来自于回顾性研究。患者随访的连续性缺乏，这些是限制研究结论的最主要因素。同时由于患者没有前瞻性，药物依从性和间歇性中断NSBBs治疗不能完全排除。

这是我们对诊断肝硬化合并SBP使用NSBBs治疗后不利影响的首次研究观察。研究结果支持Krag等[7]在病理生理上引人注目的窗口假设，将SBP做为关闭NSBBs治疗窗口的临床事件。然而，在解决SBP后是否重新开启治疗窗口仍不清楚。未来高度鼓励前瞻性、随访时间较长、患者依从性好的研究以进一步指导NSBBs的合理使用。

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（收稿日期：2018-02-07）