非霍奇金淋巴瘤与乙型肝炎病毒感染的相关性研究

魏岩 冯谦 董宇明

[摘要] 目的 探讨非霍奇金淋巴瘤（NHL）与乙型肝炎病毒（HBV）感染的相关性。 方法 选取2010年1月～2017年10月我院收治的100例NHL患者作为观察组，同期200名健康体检者作为对照组。比较两组之间的HBV感染率和乙肝表面抗原（HVsAg）阳性率，分析不同病例类型NHL患者的临床资料与HBV感染的相关性。 结果 观察组患者的HBV感染率为39%（39/100），HbsAg阳性率为27%（27/100）；对照组的HBV感染率及HbsAg阳性率分别为21%（42/200）和15%（30/200），组间差异均有统计学意义（P<0.05）。HBV的感染率不但与非霍奇金淋巴瘤的病理类型有相关性，而且也与其临床分期有明显相关性（P<0.05），但是HBV的感染率与患者年龄和性别无明显相关性（P>0.05）。 结论 NHL与HBV感染具有一定的相关性，临床上给予一定的重视。

[关键词] 非霍奇金淋巴瘤；乙型肝炎病毒；感染；相关性

[中图分类号] R733.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）05-0044-04

[Abstract] Objective To explore the correlation between non-Hodgkin's lymphoma （NHL） and hepatitis B virus （HBV） infection. Methods 100 NHL patients admitted in our hospital from January 2010 to October 2017 were selected as the observation group and 200 healthy subjects in the same period were selected as the control group. The HBV infection rate and the positive rate of hepatitis B surface antigen（HVSAg） between the two groups were compared. And the correlation between clinical data and HBV infection of NHL patients of different types was analyzed. Results The HBV infection rate in the observation group was 39% （39/100） and the positive rate of HbsAg was 27% （27/100）. The HBV infection rate and HbsAg positive rate in the control group was 21%（42/200） and 15%（30/200）， and the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. The infection rate of HBV was not only correlated with the pathological type of non-Hodgkin's lymphoma， but also with the clinical stage（P<0.05）. However， the infection rate of HBV had no significant correlation with the age and gender of the patients（P>0.05）. Conclusion There is a certain correlation between NHL and HBV infection， and some attention should be given clinically.

[Key words] Non-Hodgkin's lymphoma； Hepatitis B virus； Infection； Correlation

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是一種世界范围内发病率很高的血液系统恶性肿瘤，但近几年该病有明显上升趋势，起源于淋巴结和淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤，也可发生在淋巴结外的淋巴组织和器官的淋巴造血系统[1]。WHO分类有多种，按淋巴组织肿瘤分型将NHL分为B细胞型、T细胞型和NK细胞型，而主要类型以B细胞型为主[2]。NHL发病原因至今仍然不明确，一般有免疫功能异常、病毒因素、细菌感染、遗传学、物理及化学等方面。乙型病毒肝炎（HBV）是一种DNA病毒，呈球形，分为外壳和核心两部分，具有嗜肝细胞和嗜淋细胞组织的特性。中国HBV感染率较高，感染者超过1.2亿人。有研究显示：HBV感染可能是NHL疾病发生的一个危险因素[3-5]。病毒感染可以导致机体免疫系统紊乱以及淋巴细胞增生，从而导致淋巴系统肿瘤的发生[6]，而目前幽门螺杆菌（Hp）、EB病毒、人类疱疹病毒6型和8型、丙型肝炎病毒及嗜人T淋巴细胞Ⅰ型病毒均被证实为NHL潜在的病因[7-9]。但有关HBV感染与NHL发生的报道较少。本文对NHL患者的临床资料及分型分期进行统计学分析，旨在探讨NHL与HBV感染的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经本人知情同意，本研究选取2010年1月～2017年10月于我院接受治疗的NHL患者100例作为观察组，所有患者诊断均为淋巴结组织活检病理诊断，病理类型的判定标准依据2008年WHO制定的分类标准[10]。其中男68例，女32例，年龄22～90岁，平均（38.3±19.2）岁，采用1∶2比例进行病例研究，对照组200例，为同期我院体检健康者，年龄均大于21岁，根据患者门诊号进行随机抽取，其中男145例，女55例，年龄22～88岁，平均（41.3±18.9）岁。两组患者的性别、年龄等一般临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 标本收集

观察组与健康对照组血液标本采集均为空腹，且在患者知情同意下进行，采静脉血4 mL，观察组血液标本收集是在化疗前，然后将其混匀、离心（3000×g，10 min），分离血清，-80℃冰箱中保存。

1.3血液标本检测

对照组与观察组进行人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗体检测。两组均采用血清学酶联免疫法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测肝炎系列，检测项目包括：甲肝抗体（HAVAb）、乙型肝炎表面抗原（HbsAg）、乙型肝炎表面表面抗体（HBsAb）、乙型肝炎e抗体（HBeAb）、乙型肝炎e抗原（HbeAg）和乙型肝炎核心抗体（HBcAb）、丙肝抗体（HCVAb）、戊肝抗体（HEVAb）。操作方法严格按照说明书进行。若化验结果提示HbsAg（-）和HbeAg（-），而HBeAb（+）或HBcAb（+），也可判断为乙型肝炎病毒感染阳性。

1.4 NHL的分类和分期

B细胞来源78例（简称B类）、T细胞来源21例（简称T类），NK细胞来源1例（简称NK类）。NHL的分期标准参照Ann Arbor分期[11]：21例NHL患者为I期，侵犯单个淋巴结区域（Ⅰ）或1个淋巴组织或单个结外部位（ⅠE）； 37例为Ⅱ期，侵犯2个或2个以上淋巴结区域，但均在膈肌的同侧（Ⅱ），可伴同侧的局限性结外器官侵犯（ⅡE）； 34例为Ⅲ期，病变侵犯膈肌两侧淋巴结区域（Ⅲ），可伴有结外器官侵犯（ⅢE）或脾侵犯（ⅢS）或两者均侵犯（ⅢES）；Ⅳ期为8例，病变侵犯淋巴结以外的部位，一个或多个结外器官或组织受广泛侵犯，伴或不伴淋巴结肿大。

1.5 统计学方法

应用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析。采用多元Logistic回归分析，计数资料采用χ2检验，以[n（%）]表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间血化验结果

观察组HbsAg阳性率为27%，HBV感染率为39%；而对照组的HbsAg阳性率为15%，HBV感染率為21%，差异有统计学意义（P<0.05）；NHL患者HAVAb阳性率2%、HCVAb 阳性率1%、HEVAb的阳性率2%，对照组2%、2%、0.5%，差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者中均无HIV感染。见表1。

2.2 100例NHL患者临床资料与HBV感染的相关性

NHL患者中，B细胞型的HBV感染率明显高于T细胞及NK细胞型，差异有统计学意义（P<0.05），说明B细胞淋巴瘤更易发生HBV感染，呈正相关；而临床分期中，Ⅲ～Ⅳ期HBV感染率明显高于Ⅰ～Ⅱ期，差异有统计学意义（P<0.05），说明Ⅲ～Ⅳ期患者更易发生HBV感染。在性别以及年龄方面，NHL与HBV感染率都无明显相关性，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

NHL是一种全身恶性肿瘤，有明显的异质性，多表现为无痛性淋巴结增大，可有发热、盗汗、消瘦以及皮肤瘙痒等症状，若有肿大淋巴节压迫症状，使患者呼吸费力、疼痛等。NHL的诊断必须依靠病理诊断，在男性肿瘤中居第8位、女性肿瘤第9位，病程发展迅速，其高发病率已经得到大家的重视[12]，临床上根据NHL分期分型以及IPI评分等情况个体化治疗，治疗越来越复杂，如不早期准确治疗，中位生存期较低，有转化为白血病危险，预后极差。但是，NHL的病因迄今仍尚不明确，目前有免疫功能异常、病毒因素、细菌感染、物理化学以及遗传学等致病学说，而病毒感染与NHL的发生发展有着重要的关系。有研究[13-14]表明，肿瘤是多种因素在不同阶段共同作用的结果。病毒感染可以导致多种肿瘤的发生[15]。国外研究表明，HCV与B淋巴细胞的克隆性增殖息息相关，并探讨了NHL患者与HCV感染率之间的关系[16-17]是呈正相关。在本研究中，对NHL100例患者与200例体检患者进行HBV感染率比较，观察组患者的HBV感染率为39%（39/100），HbsAg阳性率为27%（27/100），均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），说明HBV感染可能增加NHL的发病风险。本文在临床确诊的100例NHL患者中，对于3种病理类型不同的淋巴瘤与HBV感染进行分析探讨，发现B细胞型的HBV感染率明显高于T细胞及NK细胞型，差异有统计学意义（P<0.05），说明B细胞型淋巴瘤更易发生HBV感染，有正相关性，其机制可能是由于HBV感染和复制，活化NF-κB和P53信号通路，从而导致淋巴瘤的发生和发展。而临床分期中，NHL患者中Ⅲ～Ⅳ期HBV感染率明显高于Ⅰ～Ⅱ期，差异有统计学意义（P<0.05），说明Ⅲ～Ⅳ期患者更易发生HBV感染；在年龄及性别方面，NHL与HBV感染率均无明显相关性。具体机制可能是HBV病毒进入血液循环后，会激活机体的免疫系统，长期的病毒复制会使机体免疫力下降，导致不能及时发现并清除肿瘤细胞，容易发生肿瘤[18-19]。HBV抗原与致敏淋巴细胞发生抗原抗体反应，造成机体免疫功能紊乱及淋巴细胞增生，最终导致恶性肿瘤的发生[20]。免疫系统可以清除HBV和破坏曾被HBV感染的宿主淋巴细胞，可能会产生淋巴细胞恶性增殖，导致NHL的发生[21]。

近年来，HBV感染与非霍奇金淋巴瘤的关系受到越来越多的关注。HBV是传染性疾病，是世界范围的卫生问题，我国是HBV高发流行区域，HBV感染率60%～70%，乙肝表面抗原携带率约7.18%。HBV是最小的病毒之一，也是最难治愈的病毒之一。有研究显示HBsAg阳性患者外周血中有HBV特殊的核酸序列，HBV能感染单核细胞，可能在造血系统和淋巴肿瘤的发展过程中有一定作用，这是慢性HBV感染可能导致淋巴系统疾病的原因之一[22]。我们密切关注NHL与HBV的相关性，是由于HBV感染可对患者的治疗产生不利影响[23]。NHL患者治疗大部分为化疗为主，化疗药物多数有细胞毒性，化疗过程中应用激素治疗，会加重肝脏负担，导致病毒复制，引起HBV感染再激活，从而影响患者的治疗及预后，可能因此延迟或中断化疗，降低患者总生存率。

本研究探討NHL与HBV感染的相关性，NHL患者HBV感染率高于一般人群，其中Ⅲ～Ⅳ期及B细胞型淋巴瘤与HBV感染具有相关性。HBV感染可能对NHL的发病有一定作用，临床上应给予一定重视。因此，临床上NHL患者早期因筛查HBV的检查指标，治疗前后均警惕HBV感染可能，并及时给予干预和治疗。然而，在性别、年龄及其他亚型方面，NHL与HBV感染无相关性。考虑本文病例数有限，缺乏对大样本的研究分析，可能引起结果误差，我们尚需加大样本量进一步研究证实。目前HBV与NHL的关系研究尚比较少，还需我们继续努力，阐明其发病机制，为NHL患者的治疗提供理论依据。

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（收稿日期：2017-12-18）