胰岛素抵抗与阿尔茨海默病的相关性研究进展

赵婵　张如富　张淑青

[摘要] 阿尔茨海默病（Alzheimer 's disease，AD）是老年人最常见的痴呆类型，其发病机制的研究一直是近年来的热点。通过对大量国内外相关文献进行研究，发现胰岛素及胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）与阿尔茨海默病的发病机制起有着密切的相关性，甚至有些学者将其称为脑内的“3型糖尿病”。本文将对这一研究热点进行探讨，进一步理解AD的发病机制，早期发现可能发展成AD的隐匿性患者，并有望对AD的预防和治疗提供新思路和新方法。

[关键词] 阿尔茨海默病（AD）；胰岛素；胰岛素抵抗（IR）；胰岛素样生长因子（IGF）

[中图分类号] R749.1+6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）04-0165-04

[Abstract] Alzheimer's disease（AD）is the most common type of the dementia in elderly. The pathogenesis of Alzheimer's disease has been a hot topic in recent years. Through a large number of literature search studies，we find that the insulin and insulin resistance（IR）have a close connection with Alzheimer's disease.Some scholars regard it as the“type 3 diabetes”in brain. This article will elaborate on this research， to further understand the pathogenesis of AD， to early detect the occult patients who may develop into AD， and to provide a new idea about the prevention and treatment to AD.

[Key words] Alzheimer's disease（AD）； Insulin； Insulin resistance（IR）； Insulin-like growth factor（IGF）

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指各种原因引起的机体内的胰岛素敏感性降低，导致胰岛素以及胰岛素样生长因子（IGF）等相关信号传导通路发生障碍，使得机体各项靶器官（肝脏、肌肉、颅脑等）葡萄糖的利用发生障碍，出现一系列的病理生理变化的代谢性临床综合征。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种病因未明的中枢神经系统退行性病变，发生于老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征[1，2]。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格行为改变等[3]。随着人类期望寿命的延长，人口老龄化日益加重，我国的AD发病率呈上升趋势[4]。有学者预测，到2050年，每33秒就会增加一个AD患者[5]。AD已成为目前导致老年人死亡的第五大原因[6]。如此迅猛增加的医疗需求和照料负担已经成为重要的公共卫生和社会经济问题[7]。然而，AD的发病机制仍研究不深入、认识不透彻，其治疗方案也尚不能有效逆转认知障碍这一病理过程。其中，药物治疗仍为目前AD的主体治疗方案，但其有效性与安全性仍存在很大争议[8]。因此，随着人口老龄化和社会压力的不断增大，AD的发病率日渐升高，鉴于目前AD诊断与治疗的现状，越来越多的学者开始倾向于对AD的发病机制进行深入研究，而其中，胰岛素与胰岛素抵抗（IR）这一研究方向是目前的热点之一。本文将对这一研究热点做一综述。

1 IR与AD具有相关性的国内外研究证据

通过大量国内外文献检索与研究证实，IR显著增加AD的危险性[9]。国外学者进行了一项AD与胰岛素抵抗的相关性队列研究，其中纳入了89708例存在胰岛素抵抗的患者，随访时间2～30年不等，经荟萃分析得出以下结论：胰岛素抵抗能够增加AD的发病率（RR=1.56）[10]。Rachel AW等[11]学者研究指出，存在胰岛素抵抗的患者发展成AD的危险性显著增高。瑞士老年化研究中心[12]研究表明，胰岛素抵抗的患者发生AD的危险性的概率高达70%。美国檀香山亚裔老年人研究（HAAS）[13]进行了一项研究，存在胰岛素抵抗尤其是2型糖尿病病程超过20年的患者与病程小于5年的患者相比，前者的认知平均水平明显低于后者，并同时行头颅MR提示，前者较后者下丘脑萎缩及脑白质高信号发生率显著增加，而下丘脑与脑白质高信号可以直接反应脑血管损伤与脑萎缩的程度，间接提示痴呆的严重程度。Steen E等[14]学者对45例AD患者进行尸解后发现，其大脑的胰岛素受体数目降低了80%，进一步说明其生前存在胰岛素抵抗的可能性很大。一项动物实验的结果发现，AD模型小鼠大脑内的胰岛素、胰岛素样生长因子及对相对应的mRNA的数目都比正常小鼠少[15]。在我国也有大量学者从事这方面的研究，如李红丽等[16]学者随机选取55例AD患者与70名正常对照组，检验两组的空腹血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数等指标，经统计分析和数据处理后，结果显示AD患者胰岛素水平及胰岛素抵抗指数值明显高于对照组（P<0.05），并表明AD患者存在胰岛素抵抗的程度与痴呆的严重程度有关联。以上众多证据显示胰岛素抵抗与AD的发生之间有着密切的联系，提示胰岛素与IR对AD的发病机制有着密切的相关性。

2 IR与AD相关性的机制阐述

研究提示，脑内胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）在学习和记忆等高级智能活动中起到重要作用[17]。IR引起糖、脂肪、蛋白质等多种物质代谢障碍，进一步影响神经细胞代谢功能，释放神经毒性物质，加重颅内血管的脂质沉积，促使AD的发生。同时IR对Aβ-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积及tau蛋白磷酸化起促进作用。其中，Aβ淀粉样蛋白是老年斑的主要成分，tau蛋白的过度磷酸化导致神经原纤维缠结，而老年斑与神经纤维的缠结是AD的核心病理特征[18]。有些学者甚至将AD称为脑内的“3型糖尿病”，并指出AD的核心可能是由于脑胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）信号传导通路障碍所引起的[19]。

2.1 IR促使氧化应激，影响神经细胞代谢功能

胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）信号通路可以平衡脑内神经细胞的葡萄糖代谢水平，维持神经细胞稳态。葡萄糖在细胞中的摄取和利用主要取决于葡萄糖的转运。其中，发挥重要作用的就是葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）。胰岛素和IGF信号通路可以促进GLUT4基因的表达和激活，进一步促进葡萄糖的摄取和利用，维持细胞稳态。当发生胰岛素抵抗时，GLUT4的数目和功能明显降低，使得葡萄糖转运受限，细胞发生能量代谢障碍，进一步增加氧化应激的发生。当细胞发生氧化应激后，线粒体功能出现障碍，影响电子传递链功能，减少ATP的产生并增加活性氧和活性氮的产生，同时促使炎症因子的活化[20]。以上情况，将进一步导致细胞膜功能的丧失，突触连接的断裂和神经元细胞骨架的破坏，诱导AD的发生。

2.2 IR促进tau蛋白磷酸化，促使神经元纤维缠结

研究显示，tau基因的表达和磷酸化是受脑内胰岛素和IGF通路调节的[21]。当脑内出现IR时，tau基因的表达受损，同时促使糖原合成激酶-3β（GSK-3β）的产生和活化。二者共同作用使得机体不能产生足够数量的正常可溶性tau蛋白，反而增加了磷酸化的不溶性的tau蛋白的沉積。磷酸化的不溶性的tau蛋白极易发生错误的折叠和聚集，从而影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，进一步导致神经元纤维缠结的形成。量化免疫细胞化学研究进一步证实， 异常的不溶性磷酸化tau蛋白沉积是神经原纤维缠结形成过程中最早期的细胞骨架改变形式之一，tau蛋白异常过度磷酸化并形成成对螺旋丝是AD神经元发生退行性变的基础[22]。

2.3 IR与Aβ淀粉样蛋白沉积互为影响

Aβ淀粉样蛋白是由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，AβPP）水解后产生的相对分子量约为4 κμ的多肽，主要包括Aβ40、Aβ42等。研究发现，IR可使Aβ淀粉样蛋白产生增加并促使其沉积，机制如下：胰岛素及IGF信号通路能促进α分泌酶活性，使AβPP产生具有神经营养作用的可溶性分泌形式sAPP（soluble amyloid precursor protein），从而能减少不溶性Aβ淀粉样蛋白的产生。当机体发生胰岛素抵抗时，体内的胰岛素效能减低，同时IGF信号通路受损，α分泌酶的数目和活性降低，使sAPP分泌减少，产生更多的具有潜在神经毒性的Aβ淀粉样蛋白[23]。Aβ淀粉样蛋白促进老年斑形成和神经元退行性病变，是AD发病机制中的重要病理生理变化。其中，Aβ的神经毒性作用主要包括以下几方面：①Aβ可以通过激活蛋白激酶GSK-3β，造成相关胆碱能神经元损伤，同时增加神经元对一些有害因子的敏感性，使得相关神经元更易受到有害因子的损害；②Aβ可以激活小胶质细胞释放相关细胞因子和炎性标志物，加重小胶质细胞的损害程度，甚至促进其凋亡；③Aβ可以激活神经鞘髓脂酶，导致神经酰胺产生增多，而神经酰胺是一种具有神经毒性的脂质代谢产物。同时，Aβ淀粉样蛋白的沉积也可反向加重IR的程度，机制如下：Aβ淀粉样蛋白对于胰岛素来说是一个竞争性抑制剂，二者都是胰岛素降解酶（insulin degrading enzymes，IDE）的作用底物[24]。在AD患者中，Aβ淀粉样蛋白的沉积越多，大大削弱了胰岛素与IGF信号传导通路发挥正常功能，加剧了IR的程度。因此，IR与Aβ淀粉样蛋白的增多与沉积二者互为因果关系，形成恶性循环，互相正反馈的促进了彼此的严重程度。

2.4 IR促使AD发病的血管因素

近年来，血管因素在AD发病机制中的相关研究也逐渐受到重视。国外学者Kudo T等[25]研究发现，当机体出现IR后，胰岛素效能降低，使脂肪分解增加，甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇等脂类物质更多地沉积在血管内膜上，导致颅内发生微血管病变，促进动脉粥样硬化的发生，继发产生的缺血缺氧将导致AD的早老素基因突变，并同时挤压破坏内质网胞浆，促使AD发生。

2.5 IR通过肝—脑轴途径的介导产生具有神经毒性的神经酰胺

这一理论主要来源于学术研究领域的一个重要的临床实验——饮食诱导肥胖模型，即慢性高脂饲料喂养。经过高脂饲料喂养的大鼠首先发生肝脂肪性变性甚至是脂肪肝。大鼠经诱导出内脏性肥胖后，体内可释放神经毒性物质，最终导致神经认知功能的缺陷[26]。具体机制如下：经过高脂饲料喂养的大鼠，肝细胞脂质（主要是甘油三酯）大量储存，使得线粒体功能障碍，发生氧化应激损伤，产生具有神经毒性的脂质代谢产物——神经酰胺。当神经酰胺通过血脑屏障进入颅内后，将进一步损害颅内胰岛素与IGF信号传导通路，加重颅内IR的程度，同时发挥颅内神经毒性作用，诱导AD发生[27]。

3 目前应用这一理论预防与治疗AD的相关证据

通过研究IR与AD的相关性这一理论，为预防及治疗AD开辟了新的思路与方法，且越来越多的证据证实了这一思路的有效性。①Watson GS等[28]报道，胰岛素增敏剂罗格列酮能明显改善AD的认知功能，尤其是轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）的患者每天经过4 mg罗格列酮口服治疗后，其记忆水平和记忆力等均有改善，且检测患者的Aβ淀粉样蛋白水平不会进一步的增加，有效的改善与延缓了AD的发展。②Berrino F[29]报道，通过相对简化饮食结构，从而能提高胰岛素的敏感性，可以延缓甚至阻止AD的发展进程。③近年来，一种新型的经鼻内给胰岛素治疗AD成为热点。Reger MA等[30]对认知功能障碍的AD受试者进行每天2次，每次20单位鼻腔内给胰岛素，21 d后发现，受试者的认知功均能得到一定程度改善。目前经鼻腔内胰岛素治疗或将有望成为神经变性疾病尤其是AD患者的一种新的有效治疗手段，且这一治疗途径并不影响患者的血浆内的胰岛素水平和血糖水平。④胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物是一种新型口服降糖药，目前利拉鲁肽和艾塞那肽这两者GLP-1类似物已经用于2型糖尿病的临床治疗。其可以有效穿过血脑屏障进入颅内，具有神经突触保护作用，还可以降低颅内Aβ淀粉样蛋白的沉积，降低AD的发生率[31，32]。

4 小结与展望

近年来，随着对AD发病机制研究的深入，IR作为AD发病机制中的一个重要危险因素的事实及其机制变得越来越清晰。通过这一理论，我们旨在进一步早期发觉可能发展成AD的隐匿性患者，为预防AD的发生提供了新的突破点，并对AD新的治疗方案提供了重要的理论价值与新的思路。

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（收稿日期：2017-10-16）