吗啡静脉给药用于肿瘤重度癌痛的疗效分析

李朝阳　王宁　黄常新　程宇明　丁飞

[摘要] 目的 觀察静脉注射吗啡治疗肿瘤重度疼痛的临床疗效和安全性。 方法 选择我科2008～2017年32例NRS≥7分的不能口服药物的肿瘤重度疼痛患者，将伴有发热者或经换算芬太尼剂量较大，且超过8.4 mg×10贴/72 h时的13例患者纳入吗啡组（静脉持续泵入吗啡），无明显发热或经换算芬太尼剂量未超过8.4 mg×10贴/72 h的19例纳入芬太尼组（芬太尼透皮贴）。比较两组患者的镇痛疗效及不良反应发生情况。 结果 治疗后，吗啡组和芬太尼组的NRS分别为（2.3±0.6）分和（2.8±0.9）分，较治疗前明显下降（P<0.05），两组间差异无统计学意义（P>0.05）。吗啡组及芬太尼组的治疗有效率（CR+PR）分别为69.2%和68.4%，差异无统计学意义（P=0.93）。两组的不良反应主要在恶心呕吐、便秘、头晕及排尿困难等方面，经对症处理后可缓解，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 对于重度癌痛患者而言，吗啡静脉给药也许是一项较好的治疗选择。

[关键词] 吗啡；静脉给药；芬太尼透皮贴；重度癌痛

[中图分类号] R730.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）03-0063-04

Analysis on intravenous administration of morphine in the treatment of severe pain in tumors

LI Zhaoyang1 WANG Ning2 HUANG Changxin1 CHENG Yuming1 DING Fei1

1.Department of Oncology， the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310015， China； 2.Department of Ultrasonography， the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310015， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy and safety of intravenous injection of morphine in the treatment of severe tumor pain. Methods A total of 32 patients with tumor severe pain and NRS ≥ 7 who were not able to be given oral medication in our department from 2008 to 2017 were selected. 13 patients with fever or converted dosage of fentanyl over 8.4 mg×10 patches/72 hours were assigned to the morphine group （continuous intravenous morphine infusion）. 19 patients with no fever or converted dosage of fentanyl not exceeding 8.4 mg×10 patches/72 hours were assigned to the fentanyl group（fentanyl transdermal patch）. The analgesic efficacy and adverse reactions were observed and compared between the two groups. Results After treatment， the NRS in morphine group and fentanyl group were （2.3±0.6） points and（2.8±0.9） points respectively， which were significantly lower than those before treatment（P<0.05）， and there was no statistically significant difference between the two groups（P>0.05）. The treatment effective rates of （CR+PR） in morphine group and fentanyl group were 69.2% and 68.4% respectively， with no statistically significant difference（P=0.93）. The adverse reactions were mainly in nausea and vomiting， constipation， dizziness and urination difficulties in both groups. After symptomatic treatment， the reactions could be alleviated， with no significant difference（P>0.05）. Conclusion Intravenous morphine administration may be a favorable treatment option for the patients with severe cancer pain.

[Key words] Morphine； Intravenous administration； Fentanyl transdermal patch； Severe cancer pain

对于癌症患者而言，癌痛是其常见症状之一。在我国，2000年新发肿瘤180万，早期肿瘤患者癌痛发生率为30%左右，而晚期癌痛发生率达50%～75%左右[1，2]。癌痛使肿瘤患者面临身心的双重折磨，严重影响患者的生活质量[3]。据初步估计超过80% 的癌痛患者，其疼痛没有得到有效控制[4]。1995年，James Campbe提出将癌痛列为第五大生命体征。所以，选择合适的治疗方法以控制肿瘤患者的癌痛具有极其重要的意义。阿片类药物是癌痛的主要治疗手段，与体内阿片受体结合产生镇痛作用，剂量无上限，可以根据患者疼痛程度及副反应耐受程度增加剂量，直到疼痛得到缓解[5，6]。我们对晚期肿瘤患者进行观察发现，很大一部分晚期患者由于恶心呕吐、消化道反应等原因而难以或者无法口服阿片类止痛药物[7]。但是在临床中我们又发现这部分患者中又有部分因发热导致芬太尼吸收不稳定或芬太尼剂量过大导致患者无处可贴，为解决这一问题，本院近年尝试静脉吗啡给药，并取得了较为理想的应用效果，积累了一些经验。本文选取32例重度癌痛患者为研究对象，分析静脉吗啡给药的癌痛治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料

选择我院2008年9月～2017 年3 月治疗过的32例有重度癌痛且不能口服药物患者，其中经换算芬太尼剂量较大，超过8.4 mg×10贴/72 h或体温大于38℃纳入吗啡组（静脉持续泵入吗啡），无明显发热和芬太尼剂量不超过8.4 mg×10贴/72 h纳入芬太尼组（芬太尼透皮贴）。吗啡组13例患者，其中男7 例，女6例，平均年龄55岁；芬太尼组共19例患者，其中男10例，女9例，平均年龄58.2岁。两组患者之间的临床资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

所有入组患者均经病理、临床、影像学检查确诊为恶性肿瘤，且入组时无放化疗及手术指征；疼痛评分采用WHO 数字评分法NRS≥7分。

1.3 排除标准

对阿片类药物过敏的患者；生命体征不稳定者；无法配合治疗的患者。

1.4 疼痛分级及疗效评估

疼痛分级标准：根据WHO数字评分法（NRS）将疼痛程度分别用0～10这11个数字表示。0分：无痛；1～3分：轻度疼痛，不影响睡眠，可以忍受；4～6分：中度疼痛，不能忍受，要求使用止痛药，睡眠受影响；7～10分：重度疼痛，可伴有出汗、烦躁、休克等症状或需要被动休息，睡眠严重受干扰，需用止痛药物。疗效评估：显效（CR）是指治疗后疼痛完全缓解（NRS=0）；有效（PR）是指疼痛明显缓解（NRS≤3）；无效是指疼痛轻度缓解（MR）或没有明显缓解（NR）；有效率为CR与PR之和。观察用药期间阿片类药物副反应，如头晕、恶心呕吐、尿潴留、便秘、呼吸抑制等的发生情况。

1.5 药物和研究方法

药物：吗啡（盐酸吗啡注射液，东北制药集团沈阳第一制药有限公司，规格1 mL：10 mg，国药准字H20013351）；芬太尼（芬太尼透皮贴，西安杨森制药有限公司，规格8.4 mg/贴，国药准字J20110042）；纳洛酮（盐酸纳洛酮注射液，北京华素制药股份有限公司，规格：1 mL：0.4 mg，国药准字H20053316）。纳洛酮[8]为备用，患者出现呼吸抑制时应用。

吗啡组应用持续匀速静脉泵入吗啡针剂止痛，初始给药剂量为前24 h内口服吗啡片剂总剂量的1/3[9]，确定剂量后，吗啡注射液与0.9%氯化钠注射液混合后通过中心静脉导管24 h 持续匀速静脉泵入；芬太尼组则予以芬太尼透皮贴外用止痛，其初始给药剂量根据芬太尼透皮贴8.4 mg×1贴/72 h等效口服吗啡片120 mg/24 h（我们认为这种换算方法临床应用方便，特别适合初学者）进行换算，确定芬太尼组的初始剂量，选择躯干或四肢未受刺激及未受照射的平整皮肤表面贴用，清除表面毛发（勿用剃须刀剃除）。在使用芬太尼前可先用清水或酒精擦洗贴用部位，不能使用肥皂、油剂，在使用后用手掌按压半分钟，以确保贴剂与皮肤完全接触，不产生空隙气泡以免影响吸收。在更换芬太尼贴剂时，应更换部位，不可在同一部位重复贴用。随后根据患者疼痛情况及爆发痛处理情况进行吗啡或芬太尼透皮贴剂量调整，直到NRS≤3分或者不良反应不能够耐受。所有患者观察时间均为4周。吗啡静脉给药组全部予以心电监护、血氧饱和度监测。

剂量调整：按照《NCCN 成人癌痛指南》，一般每次发生爆发痛时给予前一日阿片类药物用量的5%～17%，等效换算为注射吗啡。如爆发痛出现次数大于3次/24 h，需将基础止痛药物剂量增加25%～50%[10]。所有患者发现呼吸小于8次/min或其他不可耐受副反应，予以对症处理后剂量减量20%～30%[5]。

1.6统计学方法

应用SPSS13.0 软件对数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，接受t检验；计数数据采用百分比（%）表示，接受χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组镇痛效果比较

用药前，两组NRS评分之间的差异无统计学意义（P=0.90），具有可比性。用药前后，两组患者的NRS 评分均有明显下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。吗啡组及芬太尼组的治疗有效率（CR+PR）分别为69.2%和68.4%，差异无统计学意义（P=0.93）（表1）。其中嗎啡组NRS≤3分者共9例，NRS 4～6分者共4例，NRS ≥7分者0例；芬太尼组NRS ≤3分者13例，NRS 4～6分者5例，NRS ≥7分者1例；吗啡组与芬太尼组治疗后NRS分别为（2.3±0.6）分和（2.8±0.7）分，均较治疗前明显下降，治疗前后差异有统计学意义（P<0.05）。但两组之间疗效的差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。吗啡组最大剂量我们应用至950 mg/24 h。

2.2不良反应发生情况

吗啡组与芬太尼组患者的不良反应相似，其中，吗啡组有6例患者（46.2%）发生不良反应，分别为恶心呕吐3例（23.1%）、头晕4例（30.8%）、便秘3例（23.1%）、排尿困难2例（15.4%）、呼吸抑制0例；芬太尼组8例患者（42.1%）发生不良反应，分别为恶心呕吐4 例（21.1%）、头晕6 例（31.6%）、便秘4例（21.1%）、排尿困难3例（15.8%）、呼吸抑制0例。便秘为最常见的消化道反应，经过饮食调节或灌肠通便等对症处理后均可缓解。头晕大部分出现在用药的初期，随着用药时间的延长症状逐渐消失。5例排尿困难的患者中4例经温毛巾热敷、膀胱区按摩等刺激膀胱处理后可自行排尿，1例予以短期（3 d）导尿处理后拔出尿管后可自行排尿。两组患者未出现呼吸抑制，无患者因毒副作用而死亡（表3）。

3 讨论

NCCN成人癌痛临床实践指南明确提出疼痛管理是肿瘤综合治疗中的重要部分，癌痛治疗对延长患者生存期、提高患者生活质量均起到积极促进作用。大部分癌痛患者经过手术、放化疗、口服或皮下注射吗啡、外用芬太尼等常规治疗后癌痛可得到控制，但还有约25%重度癌痛患者得不到很好的缓解[11]，特别是一部分晚期患者因为用药剂量较大，用药剂型有各种限制，加之许多肿瘤临床医生过分考虑吗啡类药物的毒副反应[12]，特别是呼吸抑制导致吗啡类药物应用剂量不足，癌痛控制不佳。

吗啡及芬太尼均是阿片受体激动剂。芬太尼可激动μ受体，止痛效果是吗啡的近100倍，芬太尼透皮贴是芬太尼的一种剂型，它是一种具有五层结构薄膜贴剂。芬太尼透皮贴外用后其作用过程主要包括药物释放、穿透及吸收入血液循环三个阶段[13]。理论上芬太尼透皮贴剂外用皮肤后将会以恒定速率释放入血，芬太尼的血药浓度将在12～24 h 内达到稳定状态，能够以相对稳定的状态维持72 h左右，因此可发挥到稳定镇痛的作用，避免了其血药浓度波动，较少发生药物依赖，这是其显著的优点[14]。国内外均有报道芬太尼透皮贴剂特别适用于无法口服药物或伴顽固性恶心、呕吐、便秘等不可耐受副反应的中晚期癌痛患者[15]。但临床工作中我们发现一部分患者由于感染或肿瘤热长期低热，芬太尼外用将会出现芬太尼血药浓度不平稳，极易出现芬太尼释放不稳定，导致副反应增大；另一部分患者芬太尼剂量超大，而在更换芬太尼贴剂时，必须更换部位，不能在同一部位重复贴用，导致无处可贴，应用不太方便。

吗啡是镇痛治疗史上的一个里程碑，是最经典的强阿片类止痛药，目前是癌症重度疼痛的镇痛一线用药，是重度癌痛治疗的金标准[16]，吗啡可激动阿片受体中的μκ及δ型受体，不仅发挥明显的镇痛效果，还能够减轻因疼痛引起的焦虑不安等不良情绪反应。NCCN指南明确提出静脉注射吗啡为重度癌痛可选的治疗方案之一[15]。静脉注射吗啡15 min后，就可达到有效血药浓度，临床应用较为方便快捷[17]。

本研究显示，吗啡静脉注射与芬太尼透皮贴治疗肿瘤晚期重度癌痛的疗效相当。两种药物治疗后，所有患者NRS评分均较前明显下降，但两组间差异无统计学意义（P=0.93）。两种药物的不良反应主要集中在恶心呕吐、便秘、头晕及排尿困难等方面[18]，程度多为轻度到中度，经对症处理后可缓解。疼痛本身是吗啡所致呼吸抑制的天然拮抗剂[19]，本研究中两组患者均未出现呼吸抑制。肿瘤晚期重度癌痛往往存在各种治疗矛盾，是癌痛治疗的难点[20]，两组方法治疗肿瘤晚期重度癌痛各有优缺点。其中，芬太尼透皮贴应用方便，患者在家中就可使用，可不需要住院治疗，但起效相对缓慢，吸收量个体差异较大并且调整剂量较麻烦；吗啡组治疗的患者需住院治疗，用药前最好进行中心静脉置管，给药期间需要心电监护，但用药后起效迅速，费用较少而且剂量调整较为方便。因此，建议芬太尼剂量较大或发热患者可考虑持续静脉使用吗啡。

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（收稿日期：2017-09-14）