肾细胞癌的诊疗现状及进展

吴成光

[摘要] 肾细胞癌是常见泌尿系统恶性肿瘤，2012年温哥华国际泌尿病理学会对肾肿瘤的组织学分类、分期、预后因素、免疫组化和分子标志物等最新进展达成共识，将有助于肾细胞癌治疗选择及预后评估。肾细胞癌的治疗方法主要包括手术、放化疗、热疗、生物治疗及靶向治疗等，其中肾切除术、放化疗为传统疗法，生物疗法可在杀伤肾细胞癌肿瘤细胞的同时提高机体的免疫力，近年来热疗及靶向治疗用于肾细胞癌的治疗，取得较好治疗效果。本文对肾细胞癌的分型、诊断、治疗进展作一综述，为其临床诊断及治疗提供依据。

[关键词] 肾细胞癌；泌尿系统；放化疗；靶向治疗

[中图分类号] R737.11 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）36-0165-04

[Abstract] Renal cell carcinoma is a common urologic malignancy. The Vancouver International Urology Pathology Society reached a consensus on the latest progress of histological classification， staging， prognostic factors， immunohistochemistry and molecular markers in 2012， which would be helpful to the treatment selection and prognosis evaluation of renal cell carcinoma. The treatment methods of renal cell carcinoma mainly include surgery， radiotherapy and chemotherapy， hyperthermia， biological therapy and targeted therapy， including nephrectomy， radiotherapy and chemotherapy for traditional therapies. And biological therapy can kill renal cell carcinoma tumor cells while improving the body's immunity. Hyperthermia and targeted therapy have achieved better therapeutic effect for the treatment of renal cell carcinoma in recent years. This article reviews the classification， diagnosis and treatment progress of renal cell carcinoma， and provides the basis for its clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Renal cell carcinoma； Urinary system； Radiotherapy and chemotherapy； Targeted therapy

腎细胞癌（renal cell carcinoma）是最常见肾实质恶性肿瘤，其发病率占成人恶性肿瘤的3%～5%，居泌尿系统恶性肿瘤第2位，且正以2.5%左右的速度逐年增加，据统计2016年美国新发肾癌62 000余例，其中肿瘤特异性死亡病例14 000余例[1]。文献报道从2001～2010年美国新诊断肾癌患者34万左右，发病率从10.6 /10万上升至12.4/10万[2]。随着人们保健意识的增强、生活饮食习惯的该病及影像学诊断技术的提高，我国范围内肾癌患者检出率呈逐年上升趋势，据统计仅2012年中国大陆得到确诊的肾癌患者有66 000余例[3]。临床资料显示[4]，10%～40%的肾细胞癌患者产生副瘤综合征，临床表现为发热、贫血、高血糖、高钙血症、神经肌肉病变、红细胞沉降率加快、红细胞增多症以及凝血机制异常等，其中30%为转移性肾癌，可由肿瘤转移引起咳嗽、咯血、骨痛、骨折等症状去医院就诊。目前，无症状肾癌发生率呈逐年增加趋势，国内文献（1995～2005年）报道其比例为13.8%～48.9%，国外临床资料报道该比率达50%[4]。因此，对于有症状的肾细胞癌应积极行临干预，肾癌的治疗方案主要包括手术、放化疗、生物免疫疗法、热疗以及针对性的靶向措施等[5]。因肾细胞癌涉及诸多内分泌器官和激素调节，强调个体化治疗，故正确的分型及诊断是临床选择肾细胞癌恰当治疗方案的基础。本文对肾细胞癌的分型、诊断、治疗及进展作一综述。

1 肾细胞癌组织学类型

1.1 2004版肾细胞癌分类

2004版肾细胞癌分类包括：透明细胞肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、多房囊性肾细胞癌、集合管癌、嫌色细胞肾细胞癌、神经母细胞瘤相关肾细胞癌、Xp11.2转位相关肾细胞癌、肾髓质癌、黏液小管梭形细胞癌等。

1.2 国际泌尿病理学会（International Society of Urological Pathology，ISUP）共识（2012年）肾细胞癌类型分类

ISUP共识（2012年）肾细胞癌类型分类包括：磷酸化转录因子EB（phosphorylation transcription factor EB，TFEB）转位相关肾细胞癌、透明细胞乳头状肾细胞癌、小管囊性肾细胞癌、“遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征”肾细胞癌以及囊性肾细胞癌。

2 肾细胞癌诊断

2.1 荧光原位杂交（FISH）

通过FISH法检测检测7号和17号染色体对乳头状肾细胞癌的鉴别诊断有重要临床价值，但其敏感性有待于研究以进一步验证，TFEB和人转录因子结合IGHM增强子3（the transcription factor was combined with the IGHM enhancer 3，TFE3）转位的FISH法对TFEB转位或Xp11.2/TEF3转位的相关肾细胞癌的诊断有重要辅助作用[6]。

2.2 免疫组织化学

该法是临床诊断肾细胞癌的有效辅助方法，使用该法需依据瘤组织特征进行恰当的蛋白或标记物测定。目前已被初步验证的标志物有CD10、CD117、TFE3、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）7、parvalbumin、protein（P）63、kidney-specific cadherin、34bE12、α-甲基酰基輔酶A消旋酶（α-methylacyl-CoA racemase，AMACR）、黑色素瘤相关抗原（melanoma marker，HMB45）等[7-12]，目前转移性肾细胞癌临床验证的标记物有配对盒基因2抗体（paired box gene 2，PAX2）和PAX8，同样由于这2种蛋白的特异性需进一步探讨，使用该法中标记物时需结合瘤组织的临床病理特征及其他免疫标记，以提高临床诊断率[6]。

2.3 CT是诊断囊性肾细胞癌的主要方法

依据肾细胞癌的大体形态特点临床将其分为实性或囊性，临床资料显示在影像学上肾细胞癌表现为囊性肿物的比率约为4%～15%[13]。增强CT是临床诊断囊性肾细胞癌的最主要依据，造影剂可显示肾癌囊性肿块的轮廓、囊壁以及分隔是否有变化及强化等病理特征，其中不规则增厚的囊壁或分隔及强化软组织成分是临床诊断肾肿瘤恶性的重要标准[13]。Song C等[14]研究104例肾脏囊性病变的Bosniak分型Ⅱ型以上患者，且对在皮质期、平扫期及延迟期的密度进行分析，延迟期比平扫期密度增强值超过50 HU患者被诊断为恶性囊性肾细胞癌的敏感度为94.6%；皮质期较平扫期密度增强值超过45 HU的患者被诊断为恶性囊性肾细胞癌的敏感度为89.3%。

2.4 18F-FDG PET/CT在肾细胞癌术前分期中具有重要价值

PET全称为正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET），使用正电子核素为显像示踪剂，病灶摄取示踪剂以通过显像了解病灶功能的代谢情况，可宏观显示全身各脏器功能、代谢等病理生理特征，精确定位病灶及显示病灶细微结构变化[15]。PET/CT融合图像可精确定位及早期、准确、快速及全面发现病灶，判断病灶良、恶性，肾细胞癌原发灶的18F-FDG PET/CT表现具有差异性，肾细胞癌原发灶的18F-FDG摄取表现多样，且静脉瘤栓及远处转移灶的18F-FDG摄取均高于受累器官本底，18F-FDG PET/CT在肾细胞癌的诊断中具有重要临床价值[16]。

2.5 其他分子检查

基于芯片的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）和基因组杂交（genomic hybridization，CGH）技术已应用于石蜡包埋组织的临床研究，该技术对基因拷贝数改变和杂合性缺失能发挥全面分析的作用。大规模或多基因突变筛查的二代测序、microRNA表达谱研究等能够确定肿瘤组织中特定分子的变化。随着生物医学技术的不断发展，新的诊断、预后及预测标记物或蛋白预计投入到肾细胞癌的病理诊断中。

3 肾细胞癌的治疗

3.1 传统疗法

根治性肾切除术是肾癌临床治疗的最有效传统方法之一，对瘤灶（直径<4 cm）使用腹腔镜切除术，其效果与开放性手术相当，优点之一是组织创伤小[17]。放疗能够抑制癌细胞转移至远处，化疗能增加晚期肾癌患者的疗效，然而放化疗对肾癌的自然病程作用有限[18]。此外，肾癌细胞有多重耐药性，目前临床不推荐对术后患者进行放化疗来增加其生存率，令人满意的是伴随肾动脉栓塞术普遍使用与恶性肿瘤及肾癌的临床治疗，较大程度提高了化疗药物的效果（提升4～10倍），其优点之一是安全性较好[19]。

3.2 热疗

热疗治疗恶性肿瘤的基本原理是物理加热使瘤组织温度上升至（40～44）℃，相对细胞过高的温度降低了瘤组织的代谢、微循环、诱导细胞凋亡以及抑制瘤细胞侵袭性转移，研究证实过高温度也可能直接杀死瘤细胞，该疗法的优点是无创或微创，利于提高患者的生存质量[20]。近年惹治疗在恶性肿瘤晚期患者的临床治疗中应用较为广泛，具体分为局部热疗和全身热疗[21]。Gervais DA等[22]将射频热疗对外生性恶性肿瘤（瘤块直径<5.0 cm）效果显著，然而对位于肾窦中的肾癌（瘤块直径>3.0 cm）疗效有限。Wu F等[23]对肾细胞癌患者（13例）采取高强度聚焦超声热疗干预，热疗后统计发现血尿消失患者比率为87.5%、胁腹痛消失患者比率为90%，影像学结果靶区瘤组织的血供消失，瘤块发生皱缩，提示了热疗对进展期的肾癌可行、安全。

3.3 生物免疫疗法

该疗法的治疗原理为诱导或活化机体内在的生物应答调节系统，包括细胞毒活性的活性细胞因子等，引起免疫杀伤性的生物反应对瘤细胞发挥杀伤效应。研究表明，肿瘤免疫治疗的其中重要部分包括细胞因子活化的树突状细胞、杀伤细胞，其中树突状细胞经识别细胞表面的病原，直接或间接激活人体的获得性免疫系统，直接或间接影响B淋巴细胞的增殖活性，活化人体的体液免疫应答，是调控免疫系统以增强肿瘤抗原特异性免疫应答的重要靶点[24]。细胞因子诱导的杀伤细胞经自身细胞毒性或与分泌细胞因子共同对瘤细胞进行免疫杀伤，两者也能相互作用诱导免疫应答，是免疫抑瘤效应的核心部分[25]。细胞因子诱导的杀伤细胞在体外可迅速扩增、其抗瘤活性强，能增强肿瘤患者机体的免疫力，可用于不宜做手术、放化疗的肾细胞癌患者，可增强肿瘤患者的免疫力及抑制瘤细胞向远处转移等，临床也常用于恶性肿瘤手术、放化疗后的巩固疗程中，且不良反应少[5]。研究发现[26]，细胞因子诱导的杀伤细胞细胞可明显提高肾细胞癌患者的临床预后，增加细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗次数能够增加患者的获益。

3.4 靶向药物治疗

3.4.1 针对mTOR信号通路的靶向治疗 异常激活雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路可促进肾细胞癌的转移及增加了患者的不良预后，抑制该通路对肾细胞癌的治疗具有一定临床价值。目前临床已批准使用两种的靶向药物如依维莫司和替西罗莫司，均可特异性抑制mTOR激酶的活性[27]。依维莫司于2009年3月被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于临床治疗晚期肾癌。依维莫司的Ⅲ期临床实验发现，其对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路靶向治疗未见效果的272例转移肾癌患者，可提高中位无进展生存期至4个月，显著优于安慰劑组的1.9个月[28]。替西罗莫司于2007年5月被FDA批准用于肾癌的治疗，其Ⅲ期临床试验显示其提高患者的中位无进展生存期至10.9个月，显著优于α干扰素，不良反应如恶心、皮疹、食欲减退及体虚等[29]减少。

3.4.2 靶向低氧信号通路的肿瘤治疗 低氧下VEGF表达增加，特异结合细胞膜上相应受体VEGFR，激活VEGFR可启动下游的磷酸信号途径，促进瘤组织的血管生成，增加了肾癌组织的营养供给[30]。针对上述低氧信号通路与肿瘤间的关系，美国FDA批准的相应药物有VEGF单克隆抗体和VEGFR小分子激酶抑制剂。目前在临床上使用的VEGF单抗如贝伐单抗等，这些抗体可特异性结合相应靶点，阻断低氧信号转导途径而发挥抗瘤作用[31]，而在临床使用的肾癌酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼、索拉非尼、卡博替尼及阿西替尼等[32]。

4 展望

总体而言，仅仅通过目前的临床治疗方法肾细胞癌尤其是癌晚期阶段患者，疗效并不令人满意，更何况肾癌存在复杂的异质性，即瘤组织内部可能存在多个亚型，给临床治疗带来巨大挑战。追踪近10余年肾癌治疗历程，国内外专家提出了靶向治疗方法和思路，该疗法是当前肾癌相对有效的疗法。从近年靶向治疗资料回顾不难发现，大部分靶向药物在治疗早期较为敏感，伴随肾癌治疗的逐步开展，靶向药物均会出现一定的耐药性，最终影响治疗效果，且肾细胞癌有着十分复杂的发生发展机制，靶向药物治疗后，常会产生耐药及一些副作用，对患者的预后有严重影响。

在人类基因组学、药物基因组学及肿瘤分子生物学不断向纵深研究的大背景下，肾细胞癌治疗性靶向药也得到较大发展，众所周知特异肿瘤分子标志物及其相关基因突变是恶性肿瘤患者个体差异的识别依据，是对肾细胞癌患者行精准靶向治疗的必要前提，也是当前及今后一段时期内肾细胞癌的研究方向。

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（收稿日期：2017-10-24）