甲钴胺联合依帕司他对糖尿病性周围神经病变患者的血清炎症因子及电生理指标的影响

陈瑜 陈英俊 王俊

[摘要] 目的 探討甲钴胺联合依帕司他对糖尿病性周围神经病变（DPN）患者血清炎症因子及电生理指标的影响。方法 将84例DPN患者随机分为观察组和对照组。两组均予以糖尿病基础治疗，包括健康教育、严格饮食控制、适当体育锻炼及药物控制血糖。观察组予以甲钴胺片（0.5 mg/次，3次/d）联合依帕司他片（50 mg/次，3次/d）治疗，对照组予以单纯甲钴胺片（0.5 mg/次，3次/d）治疗，两组疗程均16周。观察两组治疗前后血清hs-CRP和TNF-α水平和神经电生理指标[正中神经及腓总神经运动支传导速度（MCV）与感觉支传导速度（SCV）]的变化，并比较其不良反应。 结果 治疗16周后，两组血清hs-CRP和TNF-α水平明显下降（P<0.05或P<0.01），观察组下降幅度更显著（P<0.05）；同时两组正中神经、腓总神经MCV和SCV较前明显加快（P<0.05或P<0.01），观察组加快幅度更显著（P<0.05）。 结论 甲钴胺联合依帕司他治疗DPN的患者能明显改善其神经功能，加快周围神经传导速度，安全性较好，其机制可能与其能降低血清hs-CRP和TNF-α水平、抑制血管内皮炎症反应密切相关。

[关键词] 糖尿病性周围神经病变；甲钴胺；依帕司他；炎症因子；电生理指标

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）02-0027-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of mecobalamin combined with epalrestat on serum inflammatory factors and electrophysiological indexes in patients with diabetic peripheral neuropathy（DPN）. Methods 84 patients with DPN were randomly divided into observation group and control group. Both groups were given basic diabetes treatment， including health education， strict diet control， proper physical exercise and blood sugar control by drugs. The observation group was given mecobalamin tablets（0.5 mg/time， 3 times/d）combined with epalrestat tablets （50 mg/time， 3 times/d）for treatment. The control group was given mecobalamin tablets（0.5 mg/time， 3 times/d）alone. The course of treatment was 16 weeks for both groups. The changes of serum hs-CRP and TNF-α levels and the electrophysiological indexes [median nerve and common peroneal nerve motor branch conduction velocity（MCV） and sensory branch conduction velocity（SCV）] of two groups were observed before and after treatment， and their adverse reactions were compared. Results After 16 weeks of treatment， the levels of serum hs-CRP and TNF-α in the two groups were significantly decreased（P<0.05 or P<0.01）， and the decrease degree in the observation group was more significant（P<0.05）；at the same time， the MCV and SCV of the median nerve and the common peroneal nerve of the two groups were significantly faster than before（P<0.05 or P<0.01）， and the acceleration degree in the observation group was more significant（P<0.05）. Conclusion Mecobalamin combined with epalrestat in patients with DPN can significantly improve their neurological function， speed up the peripheral nerve conduction velocity， and the safety is good. The mechanism may be closely related to its ability to reduce serum hs-CRP and TNF-α levels， and inhibit vascular endothelial inflammation.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy（DPN）； Mecobalamin； Epalrestat； Inflammatory factors；Electrophysiological indexes

糖尿病是以血糖升高为主要表现的慢性内分泌疾病，糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是其常见的并发症之一，发病率高达50%～60%，以感觉神经受累为主，表现为局部麻木刺痛、严重时肌肉萎缩等，是引起患者致残的最主要原因[1-3]。DPN的发病机制迄今国内外尚不完全清楚，其中超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）等介导的炎症反应在DPN的作用越来越受到临床的重视[4，5]。目前临床上对DPN治疗以营养神经与改善微循环为主，代表药物为维生素B12为辅基的甲钴胺，虽部分患者使用后的临床效果欠佳[6，7]。依帕司他是一种醛糖还原酶抑制药，能减少糖尿病患者山梨醇的蓄积量，改善代谢紊乱状况，加快外周神经支配区域的感觉运动障碍好转，近年来其联合甲钴胺治疗DPN取得了较好的效果，但两者联合使用是否抑制炎症反应目前国内外报道不多[8-10]。本研究观察了甲钴胺联合依帕司他对DPN患者的血清炎症因子及电生理的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2017年2月间我院门诊治疗的DPN患者84例。纳入标准：（1）符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》中的诊断标准[11]；（2）符合2009年中国医师协会提出的 DPN 的诊断标准[12]。排除标准[13]：（1）骨质增生、多发性硬化、药物性、酒精性、遗传、外伤等其他因素引起周围神经病变者；（2）近期急慢性炎症、免疫性疾病、重大手术和外伤史者。采用随机数字表法分为观察组和对照组。两组患者的性别、年龄、病程、空腹血糖（fasting blood-glucose，FPG）及糖化血红蛋白（glycated hemoglobin， HbA1c）等情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

两组均予以糖尿病基础治疗，包括健康教育、严格饮食控制、适当体育锻炼及药物控制血糖（口服降糖药或注射胰岛素），使得FPG维持在（4.5～7.5）mmol/L，餐后2 h血糖维持在（6.0～10.0）mmol/L。观察组予以甲钴胺联合依帕司他治疗，其中甲钴胺片（日本卫材公司生产，规格：0.5 mg×20片，国药准字：H20143107）0.5 mg/次，3次/d，饭前口服；依帕司他片（山东达因海洋生物公司生产，规格：50 mg×12片，国药准字：H20050893）50 mg/次，3次/d，饭前口服。对照组予以单纯的甲钴胺片治疗，其剂量、方法与观察组相同。两组疗程均为16周。观察两组治疗前后血清炎症因子指标[血清hs-CRP和TNF-α水平]和神经电生理指标[正中神经及腓总神经运动支传导速度（motor nerve conduction velocity，MCV）与感觉支传导速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）]的变化，并比较其不良反应。

1.3 观察指标

1.3.1 血清hs-CRP和TNF-α水平的测定 禁食8 h，采集次日清晨空腹外周静脉血约5 mL，低温离心分离出血清于低温冰箱保存，分别采用免疫比浊法与ELISA法测定血清hs-CRP和TNF-α水平。

1.3.2 神经电生理指標的测定 采用肌电图机在室温环境下使用表面电极刺激，测定右侧正中神经、腓总神经感觉传导速度（SCV）及运动的传导速度（MCV），测试由同一人员完成。

1.4 统计学方法

应用SPSS17.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组血清hs-CRP和TNF-α水平比较

治疗前两组血清hs-CRP和TNF-α水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗16周后，两血清hs-CRP和TNF-α水平明显下降（P<0.05或P<0.01），观察组下降幅度更显著（P<0.05）。见表2。

2.2 两组正中神经、腓总神经MCV和SCV的比较

治疗前两组正中神经、腓总神经MCV和SCV比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗16周后，两组正中神经、腓总神经MCV和SCV较前明显加快（P<0.05或P<0.01），观察组加快幅度更显著（P<0.05）。见表3。

2.3 不良反应

两组治疗期间未发现明显的药物不良反应。

3 讨论

DPN是糖尿病的常见慢性并发症之一，其主要症状主要是周围神经和植物神经损伤表现，如肢体麻木、灼痛及感觉减退等，严重者可合并肢体溃疡、甚至截瘫。DPN的病理改变主要表现为神经细胞的轴突萎缩、变性或坏死，髓鞘节段性或弥漫性皱缩甚至脱失[14，15]。DPN发病机制较复杂，可能与炎症反应异常，氧化应激反应、血管内皮功能障碍、多元醇通路激活、肌醇代谢紊乱及神经营养因子缺乏等因素相关，其中长期高血糖导致炎症因子水平异常引起的抑制血管内皮炎症反应在其发布过程中起重要作用，目前研究较多的炎症因子主要有hs-CRP和TNF-α。hs-CRP是肝细胞合成的急性时相蛋白，是非特异性炎症反应标志物，广泛应用于炎性疾病的检测。TNF-α是由巨噬细胞、淋巴细胞等产生释放的一种炎症因子，其中激活的巨噬细胞是其主要来源。因此，降低血清hs-CRP和TNF-α水平，抑制血管内皮炎症反应是治疗DPN的新途径[16-19]。

甲钴胺是维生素B12的衍生物，易进入神经细胞内参与体内甲基化转移过程，刺激轴浆蛋白、雪旺细胞和卵磷脂合成，从而修复受损的髓鞘细胞，使轴突受损区域再生形成髓鞘，修复受损的神经组织，改善神经传导速度，同时甲钴胺也是蛋氨酸合成的辅酶，是组成轴突结构蛋白的关键酶[20-23]。依帕司他是临床常用的醛糖还原酶非竞争性抑制剂，可逆性抑制醛糖还原酶的活性，阻断多元醇代谢通路，减少葡萄糖转化为山梨醇，减轻山梨醇蓄积与周围神经水肿，恢复细胞内钠钾泵的活性，促进神经功能的恢复，增加神经髓鞘厚度和轴突面积，提高神经传导速度[24-28]。冯瑞[29]研究发现依帕司他联合甲钴胺治疗糖尿病DPN患者具有良好的协同作用，两者的作用机制互补，可明显改善神经传导，提高其临床效果。本研究示观察组治疗16周后，血清hs-CRP和TNF-α水平下降幅度与对照组比较更显著。表明甲钴胺联合依帕司他治疗DPN患者能明显地降低血清hs-CRP和TNF-α水平，抑制血管内皮炎症反应。同时研究发现观察组治疗16周后，正中神经、腓总神经MCV和SCV加快幅度与对照组比较更显著，未发现不良反应。表明甲钴胺联合依帕司他治疗DPN患者能明显改善患者神经功能，加快周围神经传导速度，且联合使用表现出较高的临床安全性。其原因可能是由于甲钴胺与依帕司他的联合应用具有良好的协同作用，由于两种的作用机制不同，能针对DPN的不同发病机制进行协同干预，可显著改善患者的症状与神经传导速度，提高临床疗效[30-32]。

总之，甲钴胺联合依帕司他治疗DPN患者能明显改善其神经功能，加快周围神经传导速度，安全性较好，其机制可能与其能降低血清hs-CRP和TNF-α水平、抑制血管内皮炎症反应密切相关。

[参考文献]

[1] Dixit S，Maiya A，Shastry B. Effect of aerobic exercise on quality of life in population with diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes：A single blind， randomized controlled trial[J]. Qual Life Res，2014，23（5）：1629-1640.

[2] 李剑波，陈家伟. 糖尿病外周神经病变的发病机理研究进展[J]. 国外医学内分泌学分册，2004，3（2）：82-83.

[3] Davies M，Brophy S，Williams R，et al. The prevalence，severity， and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care，2006，29（7）：1518-1522.

[4] 尹代婵，陈敏，王星娜，等. 糖尿病治疗仪联合甲钴胺对糖尿病周围神经病变hs-CRP、Hcy 的影响及疗效[J].湖南师范大学学报：医学版，2014，11（4）：21-24.

[5] Hussain G，Rizvi SA，Singhal S，et al. Serum levels of TNF-α in peripheral neuropathy patients and its correlation with nerve conduction velocity in type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Metab Syndr，2013，7（4）：238-240.

[6] 刘鹏，王尚珍，魏学娟，等. 甲钴胺联合依帕司他治疗糖尿病周围神经病变临床观察[J]. 中国实用神经疾病杂志，2012，15（4）：15-17.

[7] 宋春宇，王中京，赵湜，等. 甲钻胺联合α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变对神经电生理的影响[J]. 广东医学，2015，36（11）：1754-1757.

[8] Hotta N，Akanuma Y，Kawamori R，et al. Long-term clinical effects of epalrestat，an aldose reductase inhibitor，on diabetic peripheral neuropathy：The 3-year，multicenter，comparative aldose reductase inhibior-diabetes complications trial[J]. Diabetes Care，2006，29（7）： 1538-1544.

[9] Ohmura C，Watade H，Azuma K，et al. Aldose reductase inhibitor，epalrestat，reduces lipid hydroperoxides in type 2 diabetes[J]. Endocr J，2009，56（1）：149-156.

[10] 鲁红云，舒晓春，孙辽，等. 依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的临床观察[J]. 中国医师杂志，2008，10（10）：1417-1418.

[11] 中华医学会糖尿病学分会. 中國 2 型糖尿病防治指南（2013 年版）[J]. 中国医学前沿杂志（电子版），2015，7（3）：26-89.

[12] 中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 糖尿病周围神经病变诊疗规范（征求意见稿）[J]. 中国糖尿病杂志，2009， 17（8）：638-639.

[13] 宁光. 糖尿病神经病变的诊断和治疗[J]. 国际内分泌代谢杂志，2006，26（3）：32-34.

[14] Cinci L，Corti F，Di Cesare ManneUi L，et a1. Oxidative，metabolic，and apoptotie responses of Schwann cells to high glucose levels[J]. J Biochem Mol Toxicol，2015，29（6）：274-279.

[15] 郭军红，蒲传强. 糖尿病周围神经病的病理与电生理研究进展[J]. 中国康复理论与实践，2009，15（1）：8-10.

[16] Dworkin RH，Turk DS，Mcdermoa MP，et al. Placebo and treatment group responses in postherpetic neuralgia vs painful diabetic peripheral neuropathy clinical trims in the REPORT database[J]. Pain，2010，150（1）：12-16.

[17] Mishra RK，Alokam R，Sriram D，et al. Potential role of Rho kinase inhibitors in combating diabetes-related complications including diabetic neuropathy-A review[J]. Curr Diabetes Rev，2013，9（3）：249-266.

[18] 牟健，陈艳，周芳. α-硫辛酸与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变的疗效及对氧化应激和炎症反应的影响[J].中国老年学杂志，2017，37（5）：1141-1143.

[19] 刘硒碲，宁夏. 糖尿病周围神经病变研究进展[J]. 广西医科大学学报，2010，27（2）：317-319.

[20] 黄晓敏，刘伟芳. α-硫辛酸联合甲钴胺治疗 2 型糖尿病患者糖尿病周围神经病变的疗效观察[J]. 国际医药卫生导报，2014，20（15）：2332-2335.

[21] Mizukami H，Ogasawara S，Yamagishi S，et al. Methylcobalamin effects on diabetic neuropathy and nerve protein kinase C in rats[J]. Eur J Clin Invest，2011，41（4）：442-444.

[22] 唐静，刘琛，闫素英 .甲钴胺对比 α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变疗效的Meta分析[J]. 中国药房，2016， 26（27）：3800-3802.

[23] 赵保明，罗丹，刘玮芳，等. 甲钴胺联合硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J]. 中国实用神经疾病杂志，2014，17（18）：117-118.

[24] Shen B，Vetri F，Mao L，et al. Aldose reductase inhibition ameliorates the detrimental effect of estrogen replacement therapy on neuropathology in diabetic rats subjected to transient forebrain ischemia[J]. Brain Res，2010，25（1342）：118-120.

[25] Papezizikova I，Pekarova M，Chatzopoulou M，et al. The effect of aldose reductase inhibition by JMC-2004 on hyperglycemia-induced endothelial dysfunction[J]. Neuro Endocrinol Lett，2008，29（5）：775-780.

[26] 李燕妮，刘红丽，郭秋野，等. 依帕司他联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的疗效及复发率[J]. 中国实用神经疾病杂志，2016，19（21）：36-37.

[27] Hotta N，Akanuma Y，Kawamor IR，et al. Long-term clinical effects of epalrestat，an aldose reductase inhibitor，on diabetic peripheral neuropathy：The 3-year，multicenter，comparative aldose reductase inhibitor-diabetes complications trial[J]. Diabetes Care，2006，29（7）：1538- 1540.

[28] Kawai T，Takei I，Tokui M，et al. Effects of epalrestat， an aldose reductase inhibitor，on diabetic peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes，in relation to suppression of N（varepsilon）-car-boxymethyl lysine[J]. J Diabetes Complications，2010，24（6） ：424-432.

[29] 馮瑞. 依帕司他联合甲钴胺治疗2型糖尿病周围神经病变的临床疗效与电生理变化研究[J]. 中国现代医学杂志，2014，24（36）：77-80.

[30] Gu J，Wang JJ，Yan J，et al. Effects of lignans extracted from Eucommia ulmoides and aldose redutase inhibitor epalrestat on hypertensive vascular remodeling[J]. J Eth-nopharmacol，2011，133（1）：6-8.

[31] 傅明捷，何明坤，王艳，等. 甲钴胺联合依帕司他治疗老年糖尿病周围神经病变42 例[J]. 中国老年学杂志，2013，33（8）：1892-1893.

[32] 奚惠娟. 依帕司他联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变临床与神经电生理分析[J]. 实用临床医药杂志，2011， 15（24）：104-106.

（收稿日期：2017-11-05）