转移瘤体积对脑转移瘤放射治疗的预后影响

林贵山　黄俊鹏　陈静波　蒋桂成

[摘要] 目的 探討转移瘤体积等因素对脑转移瘤患者放射治疗后颅内无进展生存时间的影响，为临床实践提供指导。 方法 选择2015年4月～2016年3月符合入组条件且接受放射治疗的脑转移瘤患者71例，通过对各影响因素应用基于Cox比例风险回归模型的单因素和多因素分析，筛选出与颅内无进展生存时间（progression-free survival，PFS）相关的影响因素；剔除脑转移瘤>3个的患者，对颅内PFS的影响因素再次进行单因素和多因素分析筛选。 结果 放疗结束后3个月，肿瘤完全缓解11.2%，部分缓解67.6%，疾病稳定12.7%，疾病进展8.5%。截止到随访终点，局部无进展生存时间111～386 d，中位时间173.07 d，全组6、9个月的局部无进展生存率分别为36.6%、9.9%。单因素分析显示，原发灶控制与否、脑转移瘤体积、颅外转移与否、KPS、年龄、贫血程度与预后相关（P<0.05）。多因素分析筛选出原发灶控制与否（P=0.023）、脑转移瘤体积大小（P=0.032）、颅外转移与否（P=0.037）和KPS（P=0.040） 4个因素影响颅内无进展生存时间。1～3个脑转移瘤的患者，单因素和多因素分析显示，颅外转移与否（P=0.010）、放疗剂量（P=0.019）、脑转移瘤体积（P=0.020）和KPS（P=0.032）4个因素影响颅内无进展生存时间。 结论 脑转移瘤患者颅内无进展生存时间受多种因素影响，本组研究提示影响预后的因素除原发灶控制与否、颅外转移与否和KPS外，肿瘤体积也是其中之一，提示早期放疗的重要性；对于脑转移瘤数目较少、肿瘤体积较小的，提高放疗剂量也可延长颅内无进展生存时间。

[关键词] 脑转移瘤体积；放疗；预后因素；Cox比例风险回归模型。

[中图分类号] R730.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）26-0065-04

Prognostic effect of brain metastases volume after radiotherapy

LIN Guishan HUANG Junpeng CHEN Jingbo JIANG Guicheng

Department of Medical Oncology， Fujian Provincial Hospital， Provincial Clinic College of Fujian medical University Fuzhou 350001， China

[Abstract] Objective To explore the prognostic factors of cranial progression-free survival in patients with brain metastases undergoing radiotherapy and provide guidance for clinical practice. Methods From April 2015 to March 2016， 71 patients with brain metastases who were eligible for radiotherapy were enrolled. Univariate and Multivariate analysis based on Cox proportional-hazards models were performed to screen for potential variables affecting cranial progression free survival（carnial PFS）. Removal of more than 3 brain lesions， Univariate and Multivariate analysis was performed again. Results Evaluation was performed 3 months after the end of radiotherapy， the complete remission rate of tumor was 11.2%， partial remission was 67.6%， stable disease was 12.7%， progressive disease was 8.5%. At the end of follow-up， the local progression-free survival time was 111 ～ 386 days， the median survival time was 173.07 days， the whole group 6，9 months local progression-free survival rates were 36.6%， 9.9%. Univariate analysis showed that primary tumor control， brain metastases volume， extracranial metastasis， KPS， age and anemia were associated with median cranial PFS（P<0.05）. Multivariate analysis demonstrated of which four including primary tumor control（P=0.023）， brain metastases volume（P=0.032）， extracranial metastasis（P=0.037） and KPS（P=0.040）， respectively， were associated with cranial PFS. Removal of more than 3 brain lesions， extracranial metastasis（P=0.010）， radiotherapy dose（P=0.019）， brain metastases volume（P=0.020） and KPS（P=0.032） were associated with cranial PFS. Conclusion The median survival time of patients with brain metastases is affected by many potential factors. In our study， the factors influencing the prognosis are mainly primary tumor control， brain metastases volume， extracranial metastasis and KPS. For 3 or fewer brain lesions， smaller tumor size， higher radiation dose can also extend carnial PFS.endprint

[Key words] Brain metastases volume； Radiotherapy； Prognostic factors； Cox proportional-hazards models.

20%～40%的恶性肿瘤将发生脑转移，脑转移瘤患者的预后很差，若未经治疗，中位生存期仅为4周[1]。随着医学的进步，脑转移瘤可根据不同的患者功能状态、原发病灶病理类型和分子生物学特性、颅内转移数目和部位、原发灶控制与否、有无颅外转移等因素，选择采用赛波刀（cyberKnife）手术、立体定向放射治疗（SABR）、全脑放疗、靶向治疗和全身化疗等手段，生存率有一定的提高。影响脑转移瘤放疗后疗效的因素较多，既往研究大多认为与年龄、原发灶部位、病理类型、Karnofsky功能状态评分标准（KPS）、原发灶控制与否、颅外是否转移、贫血程度、颅内转移瘤数目等因素相关。为验证这些结论，本研究回顾性总结71例恶性肿瘤脑转移患者放疗的疗效，分析相关预后因素，希望对临床工作提供一些参考。

1 资料与方法

1.1一般资料

检索2015年4月～2016年3月在我科治疗的脑转移瘤患者，入组标准：（1）原发灶经病理证实的恶性肿瘤，脑转移瘤经头颅MRI（平扫+增强）诊断者；（2）颅内病灶按疾病诊疗规范已行放疗者。排除标准：（1）病理类型为霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、小细胞癌和生殖细胞瘤等对放疗高度敏感者；病理类型为软组织肉瘤或恶性黑色素瘤等间叶来源的恶性肿瘤；（2）放疗期间配合全身化疗、靶向治疗和内分泌治疗者；（3）生存时间在3个月之内者。共获临床患者71例（随访截止至2016年12月），患者一般特征见表1。

1.2 治疗方法

脑转移瘤采用美国瓦里安trilogy直线加速器的6MV-X线进行三维适形/调强放射治疗，转移灶≥4个者采用全脑照射，照射剂量30 Gy/10F/2W；转移灶2～3个者采用全脑照射30 Gy/10F/2W，局部加或不加量（加量者至45 Gy/15F/3W；转移灶1个者，局部照射45 Gy/15F/3W。放疗计划软件系统采用Pinnacle11.0，肿瘤体积自动得出。放疗期间必要时予以甘露醇及糖皮质激素脱水治疗。

1.3 疗效评定

放疗前、结束时、结束后每3个月复查头颅MRI检查以及颅外情况评估（根据部位不同选择行CT、MRI、腔镜或彩超等检查），按实体瘤疗效评价标准RECIST1.1标准[1]，肿瘤完全缓解（complete response，CR）定义为肿瘤消失，部分缓解（partial response，PR）和疾病进展（progressive disease，PD）定义分别为肿瘤长径之和至少缩小30%和增加20%，既不符合PR和PD要求者判定为疾病稳定（stable disease，SD）。无进展生存时间定义为脑转移瘤开始放疗至脑转移瘤进展的时间间隔。

1.4 观察指标

以RECIST1.1标准评价放疗后3个月疗效（近期疗效）；观察脑转移瘤局部无进展时间和局部无进展生存率。

1.5 统计学方法

运用SPSS23.0统计学软件包对数据进行统计分析，研究的终点是局部（脑）无进展生存时间，生存期从脑转移病灶开始放疗之日计算，采用Kaplan Meier法计算生存率，对生存率曲线的比较采用Log-rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。预后多因素分析采用Cox多因素回归模型分析，P<0.05为差异有统计学意义。为了解放疗剂量与脑转移颅内控制时间是否相关，把脑转移瘤>3个的患者（只行全脑放疗，未局部加量）剔除，再采用Cox多因素回归模型进行预后多因素分析。

2 结果

2.1 近期疗效和局部无进展时间

入组患者均可评价疗效，无失访者。在放疗结束后3个月，复查头颅MRI，肿瘤完全缓解（complete remission，CR）8例，占11.2%；部分缓解（partial remission，PR）48例，占67.6%；疾病穩定（stable disease，SD）9例，占12.7%，疾病进展（progressive disease，PD）6例，占8.5%。截止至随访终点，局部无进展生存时间111～386 d，中位时间173.07 d。Kaplan-Meier分析结果显示，全组6、9个月的局部无进展生存率分别为36.6%、9.9%（图1）。

2.2 局部无进展生存时间预后的单因素、多因素分析结果

单因素Log-rank检验结果，原发灶控制与否、脑转移瘤体积（分为<5 cm3，5～15 cm3和>15 cm3三组）、颅外转移与否、KPS（分为>80分，70～80分和<70分三组）、年龄（分为<65岁和≥65岁两组）、贫血程度（分为正常或轻度和中重度贫血两组）与预后相关（P均<0.05）。多因素分析使用Cox多因素回归模型进行预后分析，筛选出原发灶控制与否（P=0.023）、脑转移瘤体积（P=0.032）、颅外转移与否（P=0.037）和KPS（P=0.040）4个因素影响局部无进展生存时间（表2）。

2.3局部加量与疗效

剔除脑转移瘤>3个的患者，考虑这些患者只行全脑放疗，未局部加量，会影响预后因素的Cox回归模型分析结果。结果显示，颅外转移与否（P=0.010）、放疗剂量（P=0.019）、脑转移瘤体积大小（P=0.020）和KPS（P=0.032）4个因素影响局部无进展生存时间。另外，原发灶控制与否不影响局部无进展生存时间（P=0.057）。见表3。

3 讨论

恶性肿瘤容易发生脑转移，其预后差，生存期短。Berghoff AS等[2]报道了脑转移中位生存时间最长的为乳腺癌患者，其中位生存时间为8个月；肺癌和肾癌脑转移患者的中位生存时间为7个月；肠癌脑转移患者中位生存时间最短，只有4个月[2]。伴随着手术、放疗以及化疗的不断更新和进步，数目较少（一般1～3个）的脑转移瘤，可选手术+全脑照射、手术+瘤腔照射、立体定向放射治疗（SABR/SBRT）、靶向治疗±全脑放疗等治疗手段，患者中位生存时间可以得到一定的提高[3，6]。综合考虑规范化治疗、个体治疗意愿和经济负担等因素，大多数脑转移患者尚需单独或结合放疗。局部照射或全脑照射+局部加量均可取得较好的肿瘤控制和症状缓解，从而有助于生存时间获益。我们的研究结果显示放疗后3个月，肿瘤完全缓解率达到11.2%，部分缓解率可以达到68.2%，颅内无进展中位生存时间为173.07 d，与国外荟萃分析的数据相似[2-6]。endprint

國内外相关文献报道，影响脑转移瘤预后的因素有年龄、KPS评分、原发灶控制与否、颅外有否转移、贫血程度、颅内转移瘤数目、原发灶部位、病理类型等[7-9]。目前临床常用的评估脑转移瘤预后的方法有：1997年RTOG建立的预后因素（recursive partitioning analysis，RPA）；1999年荷兰鹿特丹大学建立的（basic score for brain metastases，BSBM）系统；2008年建立的新预后评分系统（graded prognostic assessment，GPA）[7-8]。这些系统大部分侧重评估颅内转移瘤个数，而非转移瘤体积与预后的关系。本组结果显示：原发灶控制与否、脑转移瘤体积大小、颅外转移与否和KPS等4个因素影响局部无进展生存时间，而转移瘤个数与PFS不相关。随着立体定向放射治疗（SABR/SBRT）等新技术在脑转移瘤中的使用，最近研究显示，颅内转移瘤的体积相对转移瘤的个数在治疗手段的选择、与预后的相关性中更为重要。体积小的放射治疗效果较好，而体积大者疗效差，放疗后局部脑组织损伤水肿的可能性更高，甚至出现脑疝[10-13]。其机制可能在于，肿瘤放射治疗的疗效与肿瘤放疗敏感性、肿瘤的负荷相关，相同性质的肿瘤，负荷大，放疗后消退难，效果差。但本组的病例数较少，结果尚需大宗的病例资料分析验证。

对于预期生存时间较长、颅内转移瘤数目较少、体积较小者，通过提高其放疗剂量延长患者生存时间的文献报道很多[13，14]。对单发脑转移瘤的治疗目前推荐立体定向放射治疗（SABR/SBRT）；对于原发灶得到有效控制、无颅外转移、颅内转移瘤数目2～3个，肿瘤体积小者，临床治疗推荐全脑照射+局部加量[3，15]。本组剔除大于3个脑转移瘤病例的Cox多因素回归分析结果显示，颅外转移与否、放疗剂量、脑转移瘤体积大小和KPS 4个因素影响局部无进展生存时间，与之相符。对于这部分患者，局部加量可以带来生存时间上的获益。

总之，脑转移瘤是恶性肿瘤晚期表现和常见的死亡原因，放疗是其主要治疗方法之一。脑转移瘤患者生存时间受多方面因素的影响，本研究结果提示影响其预后的因素主要有原发灶控制与否、脑转移瘤体积大小、颅外转移与否和KPS评分。脑转移瘤体积较数目对预后影响更大；而对于脑转移瘤数目较少、肿瘤体积较小者，提高放疗剂量也可延长局部控制时间。

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（收稿日期：2017-07-03）endprint